几个复杂Azaphilone类天然产物的全合成及相关合成方法学研究

Natural products continue to be a major source of inspiration for drug discovery and tools for chemical biology. Increasing demand in this area is the development of highly efficient methodologies for the rapid generation of diverse natural and natural product-like collections. This research proposal reflects our interest in developing methodologies to the asymmetric synthesis of the azaphilone class of natural product, a class of structurally diverse fungal secondary metabolites with broad spectrum of biological activities. The overall goal of the project is to develop chiral hypervalent iodine reagent-mediated enantioselective oxidative dearomatization of protocol to produce chiral azaphilone core, and to accomplish the total synthesis of typical azaphilone class natural products. The aims of the proposed project are to 1) Synthesis lactone-containing azaphilones epichaetoviridine A and sequoiamonascin D. 2) Develop approaches to the synthesis of the telomerase inhibitor diazaphilonic acid. 3) Develop bifunctional organocatalyst induced asymmetric cycloetherification approaches to synthesize spiro-azaphilone daldinin D and cochliodone A. 4) Purse an efficient oxidative dimerization sequence to access chaetoglobines A and related spiro-azaphilones. These agents should be useful as novel pharmacological tools in drug discovery related to various pathologies, including a variety of human cancers. The implementation of this project will provide fundamental, enabling methodologies for diversity-oriented synthesis of natural product-like libraries and thus produce lasting benefits for biomedical sciences.

天然产物是人类预防和治疗重大疾病的药物先导化合物的最重要来源，如何快速有效地获得一类天然产物并用于发现调节重要生命过程的生物活性分子是当今有机合成化学家们面临的最重要课题。Azaphilone类天然产物是一类结构多样、生物活性广谱的真菌代谢物。本项目拟发展手性有机高价碘试剂的不对称去芳构化反应合成Azaphione核心骨架的方法，同时发展多样性合成方法学，并针对几例结构典型的Azaphilone类天然产物如5-Epichaetoviridine A、Sequoiamonascin D、Diazaphilonic Acid、Chaetoglobines A以及Cochliodone A等展开全合成研究。本项目将力争在国际上率先完成几个复杂Azaphilone类天然产物的全合成，并为多样性合成"类天然产物"库建立方法学基础，同时为开展该类化合物的新药研究和化学生物学研究建立有益的科学基础。

嗜氮酮(azaphilone)天然产物是一类结构多样、活性广谱的真菌次生代谢产物，由于其具有独特的四氢吡喃双环结构和季碳手性中心，针对该类天然产物开展合成方法学探索及系统的生物活性研究具有十分重要的科学意义。本项目的研究内容主要有：（1）发展过渡金属催化的C-H活化/炔环化反应合成异苯并吡喃嗡盐（A=O）或异喹啉盐（A=NR）关键中间体。（2）设计合成多种有机高价碘试剂及其应用，并尝试应用于异苯并吡喃嗡盐（A=O）或异喹啉盐（A=NR）的氧化反应中。（3）开展代表性azaphilone类天然产物的合成研究。本项目的研究重要结果包括：发展了芳香醛、胺和炔在Rh(III)/AgBF4催化下的C-H键活化/炔基环化反应一锅法高效合成异苯并喹啉盐的方法；发展了利用炔基碘试剂作为炔基化试剂，在无金属参与的条件下，首次直接实现了C(O)-H键的直接炔基化（Chem. Eur. J. 2015, 21, 8745-8749）；从邻炔芳香醛出发，经过Ag(I)催化的环化以及IBX氧化去芳构化反应构建azaphilone母核结构及生成季碳中心，随后经NIS碘化、伯胺插入反应、内酯环化以及金属催化的插羰反应获得sequoiamonascin D的基本结构；建立了基于多种肿瘤细胞系的天然产物药物细胞测试体系（Targeted Oncology 2015, DOI: 10.1007/s11523-015-0364-y）。这些研究结果将为继续开展azphilone类天然产物的全合成及多样性合成、多样性合成“类天然产物”库建立方法学基础以及开展该类化合物的新药研究和化学生物学研究都具有十分重要的意义。