肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)诱导细胞因子爆发在免疫调节中的意义研究

本项目前期研究发现TRAIL刺激、抗体DR5抗体刺激和DR4/DR5过表达，均可促进肿瘤细胞分泌炎性细胞因子CXCL2,CXCL8,CCL2,CCL4 和CCL20等，并依赖于NF-kB的激活，提示DR4/DR5介导的信号转导途径和G-蛋白偶联受体(GPCR)介导的信号转导途径之间存在交叉对话(cross talk)，并参与固有免疫和适应性免疫的调节。本项申请拟进一步深入研究TRAIL刺激或DR4/DR5过表达促进炎性细胞因子爆发的信号传递途径，比较分析TRAIL刺激或DR4/DR5过表达促进炎性细胞因子爆发的信号传递途径与GPCR信号途径交叉对话的分子接点，阐述TRAIL诱导炎性细胞因子释放在固有免疫和适应性免疫调节中的作用，对于进一步理解它们在抵抗微生物感染和相关疾病发生发展中的病生理作用，具有重要理论和实际意义。

本项目在前期研究发现TRAIL刺激、抗体DR5抗体刺激和DR4/DR5过表达，均可促进肿瘤细胞分泌炎性细胞因子CXCL2,CXCL8,CCL2,CCL4 和CCL20等的基础上，进一步深入研究TRAIL刺激或DR4/DR5过表达促进炎性细胞因子爆发的信号传递途径，阐述TRAIL诱导炎性细胞因子释放在固有免疫和适应性免疫调节中的作用。经过三年的研究，取得了下述研究结果：1，首次发现TRAIL能诱导单核细胞的趋化作用，是通过DR4-PI3K-AKT-PhoGTPase信号途径而实现的，证实TRAIL在单核细胞天然免疫功能中发挥重要作用；2，发现TRAIL可促进HIV病毒感染的巨噬细胞凋亡，其分子机制是TRAIL下调其诱骗受体(DcR)的表达并促进活性氧(ROS)的产生，为TRAIL用于AIDS的治疗提供了理论依据。3，发现巨噬细胞RAW264.7及原代巨噬细胞表达的miR-146a能够负向调控Thl类细胞因子IL-18的表达，但是不能调控Th2类细胞因子IL-5及IL-10的表达； miR-146a在衰老小鼠巨噬细胞中异常表达导致增龄相关的功能异常，提示miR-146a可作为年龄相关的炎症和疾病的靶标；4，建立了 DR5敲除和DR5/Fas双敲除的小鼠急性肠炎模型，发现DR5敲除小鼠对DSS诱导的肠炎和肠炎相关的肿瘤更易感；5，发现Hepa1-6肝癌细胞株对TRAIL不敏感，但在Hepa1-6肝癌移植瘤小鼠模型中，TRAIL治疗可显著抑制Hepa1-6肝癌移植瘤的形成和生长，分子机制研究发现TRAIL可诱导肿瘤浸润的CD4+CD25+的调节性T细胞(Treg)凋亡。这是关于TRAIL具有诱导Treg细胞凋亡，参与肿瘤免疫调节的首次发现，对于TRAIL的肿瘤治疗也具有重要意义。分别在Mol Immunol、PLoS One、Aging Cell 发表了研究论文3篇, 待发表2篇。