Oleamide 对神经细胞钠离子通道（VSSCs）及GABAa Receptors

1994年，美国新药研究开发机构Scripps Research Institute 的科学家们相继在Science和其他杂志上报道了他们举世瞩目的发现：从极度疲倦的猫（sleep－deprived－cat）中提取的脑脊液注射入大鼠，对大鼠具有强烈的催眠作用。进一步的研究确认了其中有效活性成份为脑脂类化合物cis－9,10－octadecenoamide （以下称为cOA）。cOA是许多哺乳动物包括人类脑脊液的成份之一。正常情况下，其含量很低约30~170nM(4)。但当动物极度疲倦（Sleep deprivation）时，其在脑脊液中的水平可升高至约450nM(5)。研究发现哺乳动物神经组织中有oleamide的生物合成及降解的代谢途径（6，7，8）。同时，人工合成的cOA通过静脉或皮下注射皆可诱导大鼠睡眠，并且这一睡眠过程与大鼠正常的生理睡眠十分相似(3)，表明cOA作为脑脊液的正常组份，可参予生物信号的调控，特别是在动物的睡眠调控中承担十分重要的角色。然而，cOA作为哺乳动物睡眠及唤醒机制的调节物，怎样参与和调控这一过程？我们对其的了解还非常之少。申请人的前期研究发现，cOA具有抑制哺乳动物大脑神经细胞兴奋性钠离子通道的能力。同时，合作研究实验室进行的电生理学研究揭示：cOA 亦是GABAA受体的正调节物，可增强GABA刺激的抑制性Cl－电流。可以预计，Oleamide对这些重要的离子通道的双向交互调节作用必将抑制兴奋性神经信号的传递，降低神经元的兴奋性，从而可从一个新的角度阐明oleamide诱导睡眠的作用机制中的一个重要环节。从长远来看，阐明像oleamide这样的内源性神经调节物的药理学机制，将对开发治疗有关脑及心脏类疾病的新药提供巨大的推动。在自然科学基金的资助下，申请人对cOA对GABAA受体的作用进行了进一步的研究。