钠离子通道1.8对心房颤动发生的调控作用及机制研究

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia. Emerging evidences indicate that SCN10A/NaV1.8 is present in intrinsic cardiac neurons and is potentially associated with the genesis of AF. But the exact role of NaV1.8 in the cardiac electrophysiology remains poorly understood. Our previous studies demonstrated that blockade of NaV1.8 channels suppresses the effects of vagus nerve stimulation on cardiac conduction and AF inducibility, most likely by inhibiting the neural activity of the cardiac ganglionated plexi (GP). The underlying mechanisms of NaV1.8-mediated regulation of AF inducibility require further detailed investigations. We hypothesize that NaV1.8 plays a critical role in the initiation of AF through regulation of the neural activity of the GP by acetylcholine, which may shorten atrial effective refractory period. This study not only reveals a functional role for SCN10A expression in cardiac ganglionated plexi but also identifies NaV1.8 as a potential target for antiarrhythmic intervention aiming at modulating the neural control of the heart.

心房颤动（房颤）是临床最常见的持续性心律失常。已有的研究表明SCN10A编码的NaV1.8通道可能存在于心脏神经丛中，并且与房颤的发生有关，但目前SCN10A/NaV1.8对心脏电生理特性的影响仍不清楚。我们的预试验结果提示，NaV1.8通道存在于心脏神经丛中，可以调控迷走神经刺激时房颤的诱发性及心脏神经丛的功能，其分子机制有待于阐明。我们推测NaV1.8通道可能通过调节乙酰胆碱的分泌，增强心脏神经丛中迷走神经元的功能，导致心房的电重构，进而引起房颤的发生。本课题将通过快速起搏房颤模型的在体实验，从整体水平研究NaV1.8通道对心房电重构及房颤发生的影响；并通过保留迷走神经的langendorff心脏灌流模型、膜片钳和共聚焦显微镜技术及SCN10A基因敲除小鼠等手段，探讨NaV1.8通道调控房颤发生的分子机制，为今后房颤的预防和新药研发等提供重要参考。

房颤是临床上最常见的心律失常，心房的不规律收缩不仅可以破坏房室间有效协作，加速心功能的恶化，而且可以导致全身多器官血栓栓塞风险的显著增加。因此加深对房颤的机制研究可以为房颤的治疗提供新的思路与靶点。近年来，越来越多的临床及基础研究提示神经重塑在房颤的发生、发展中发挥着重要的作用。Nav1.8是心脏自主神经细胞上最重要的钠离子通道，因此我们推测Nav1.8的功能表型的改变可能在房颤的发生、发展中发挥着重要的作用。因此，我们通过以下三个部分研究Nav1.8通道在房颤中的作用。1.通过分析Nav1.8通道的基因多态性与房颤易感性及房颤消融术预后的关系，从流行病学层面明确Nav1.8通道在房颤发生，发展中的作用。2.利用神经生长因子，介导心脏自主神经细胞上Nav1.8通道的表达增加，明确Nav1.8表达/活性增加对房颤易感性及心房有效不应期的影响。3.通过游离心脏自主神经细胞，利用神经生长因子对神经细胞进行培养，并通过一系列分子细胞实验，明确Nav1.8通道介导房颤发生，发展的分子机制。通过实验我们发现Nav1.8通道基因多态性改变可以显著影响房颤的患病率以及房颤射频消融术后的预后，进一步我们发现Nav1.8通道介导房颤发生发展可能与房颤介导心房自主神经细胞细胞合成分泌NGF增加有关，后者可能通过NGF-TRPV1-SP-Nav1.8通道参与房颤神经细胞上离子通道重塑，进而介导房颤的发生。该研究的顺利开展，为房颤的预防与治疗提供了新的思路与干预靶点。