酪氨酸酶特异抑制剂干扰黑色素形成代谢通路的作用机理

Tyrosinase (TYR) is the key enzyme of the melanin synthesis in human body. Its expression and activity disorder will have a big impact on human body. TYR also is the key to study pigment disorder disease. Therefore, the effective method of controlling the TYR in the signaling pathways of pigment synthesis, has been more and more gotten the attention of researchers at home and abroad. In our previous research work, we isolated from natural products of cashew nut shell oil (CNSL) series compounds named Cardols, which have shown specific inhibition on TYR. Cardols compounds have stable structures, strong inhibition on the enzyme and regulation the action of melanin synthesis. In this project, our research focus on the following: to separate the cardols series compounds; to study the structure-activity relationships of the compounds of cardols; to investigate their inhibitory kinetics and action mechanism, the signaling pathways downstream target proteins, binding site, and the protein molecular mechanism of combinations; to explore cardols series compounds interference mechanism in the signaling pathways of melanin synthesis; to expound how cardols series compounds as tyrosinase specific inhibitors interfere with the molecular mechanism in signaling pathways of melanin synthesis; to explore their application prospect for the treatment of pigment disorder. This research subject will have great theoretical significance and practical application value.

酪氨酸酶（TYR）是人体黑色素合成的关键酶，其表达量和活力变化都会对人体造成很大的影响，TYR也是研究色素紊乱症的关键所在。因此，采用有效的手段控制调节TYR在色素合成信号通路中的作用，已越来越受到国内外学者的关注。我们的前期研究工作中，从天然产物腰果壳油（CNSL）中筛选分离出具有特异性抑制TYR活性的Cardols系列物质，其结构稳定，抑制TYR活性作用强，并且具有调节黑色素生成量的作用。本课题将分离鉴定Cardols系列物质，研究其构效模型，探讨其对TYR的抑制动力学及作用机理、效应物对酶以及信号通路上下游靶点蛋白的作用方式和位点，以及与蛋白结合的分子机理；探索Cardols系列物质干扰黑色素合成信号通路的作用机制；阐明Cardols系列物质作为TYR特异抑制剂干扰黑色素合成信号通路的分子机理，开拓其治疗色素紊乱症的应用前景。本课题具有较好的理论意义和较大实际应用价值。

酪氨酸酶（TYR）是人体黑色素合成的关键酶，其表达量和活力变化会对人体造成很大的影响，TYR也是研究色素紊乱症的关键所在。因此，采用有效的手段控制调节TYR在黑色素合成信号通路中的作用，已越来越受到国内外学者的关注。本研究从TYR特异抑制剂角度出发，从天然产物腰果壳油中筛选分离出具有特异性抑制TYR活性的Cardols/Cardanols系列物质，其结构稳定，抑制TYR活性作用强，并且具有调节黑色素生成量的作用。优化建立其提取纯化工艺及其检测方法。进一步通过系统发现、提取纯化和化学合成技术得到一系列TYR特异性的抑制剂，在鉴定分子结构的基础上，研究其对于TYR的抑制作用、抑制类型、抑制机理和抑制动力学，阐明它们与TYR的构效关系。在细胞水平和动物水平上研究其抑制黑色素瘤细胞的黑色素合成与对黑色素转移的信号通路的干扰效应，为天然小分子的寻找发现和在治疗色素紊乱症上的应用提供一定的理论基础，具有较好的理论意义和较大实际应用价值。