活化转录因子ATF1在鼻咽癌变中的作用及转录调控靶点

活化转录因子ATF1在肿瘤发生发展中起着重要作用。前期研究发现，磷酸化和总ATF1蛋白在低分化鼻咽癌组织、鼻咽癌细胞系CNE1和CNE-2Z中明显高表达，而且ATF1促进CNE-2Z细胞生长、增强克隆形成能力。结合文献可推测，ATF1在鼻咽癌发生发展中也应起着重要的促进作用，且与EB病毒关系密切。本课题将深入探讨ATF1在鼻咽癌发生发展中的生物学作用和分子机制，拟采用免疫组化方法研究ATF1在鼻咽癌患者组织中的表达状态，并结合临床资料分析以阐明其在临床中的作用和意义；通过转染ATF1基因进入鼻咽癌细胞，观察其克隆形成、成瘤性和侵袭性及转移能力等变化；同时采用ChIP-on-Chip技术结合mRNA全基因表达谱芯片在全基因组范围内分析ATF1的转录调控靶基因和调节的信号通路，并对重要的靶基因予以验证，阐明ATF1在鼻咽癌发生发展中的作用靶点及分子调控途径，以期为鼻咽癌诊断和治疗提供新的靶点。

鼻咽癌是在我国南方常见的一种恶性肿瘤，广东省是高发地区，因而有“广东癌”之称。在鼻咽癌细胞内存在多个转录因子的异常活化，活化转录因子ATF1在鼻咽癌中高度活化，然而其活化机制、生物学功能以及作用机制仍不清楚。. 本项目在我们已发现重要线索的基础上，以活化转录因子ATF1为对象，探讨ATF1及其转录调控靶基因在鼻咽细胞恶性转化过程中起关键性作用。本项目研究结果显示，(1) ATF1在鼻咽癌中高表达并存在异常活化；(2) ATF1增强鼻咽细胞恶性表型；(3) Bcl2和Fra1两个基因是ATF1在鼻咽癌中的转录调控候选靶基因； (4) 多个与生长、转移等和肿瘤发生发展相关的通路可受ATF1调控，如Apoptosis，MAPK signaling pathway，Cell adhesion molecules (CAMs)等；(5) ATF1的生物学功能可受异构酶Pin1调节；(6) ATF1蛋白Thr184位点可能存在磷酸化，是ATF1的新的磷酸化位点，并显示出相应的生物学效应；(7) LMP-1对转录因子AP-1的转录活性调节可受有丝分裂原和应激活化型蛋白激酶1（MSK-1）介导组蛋白H3磷酸化影响。. 本项目的完成有助于阐明活化转录因子ATF1在鼻咽细胞恶性转化等过程中起重要作用，发现了ATF1的新的磷酸化位点，探讨了导致鼻咽癌细胞恶性转化的新机制，为鼻咽癌诊断和治疗提供新的潜在靶点。.