骨植入体表面含生物活性物质微球复合涂层研究

目前的骨植入体在困难临床条件下的性能仍有待提高。如，当骨质疏松等原因导致植入部位骨质缺失，可造成植入体与宿主骨之间存在较大间隙，从而降低新骨形成能力和植入体的固定能力。在植入体－宿主骨界面区域局部释放药物是提高骨植入体性能的有效途径。针对目前骨植入体表面药物释放技术缺乏广泛适用性和骨组织生物活性的缺点，提出采用将多孔表面涂层与高分子微球释放技术复合，构建一种通用、且具备骨生物活性的植入体表面药物释放复合涂层。拟通过粉末烧结和热喷涂等方法制备不同孔径范围的多孔涂层。通过乳液方法制备含药物的高分子微球，并控制其尺寸和表面化学性质。通过物理、化学作用将高分子微球嵌入多孔涂层孔中实现复合，并研究复合机制、微球的分布、活性物质释放的科学规律。通过细胞和小动物植入模型评价涂层的生物学性能和应用前景。

随着人口老龄化，骨植入体的使用量将持续增加。现有的金属植入体在困难临床条件（如感染和关节翻修）下的性能仍需提高。从骨植入体表面释放生物活性物质是解决这类问题的有效途径。因此，本研究探索通过将载药物的高分子微球与金属植入材料复合，从而实现适用于多种活性物质的复合方法，并研究所得复合物的体内外性能。采用真空烧结制备了两种多孔结构的钛涂层：钛珠堆积涂层和泡沫状涂层。研究了三种高分子微球材料：乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）、壳聚糖和海藻酸。以所得微球分别负载油溶性药物（三氯生和地塞米松）、水溶性药物（庆大霉素、万古霉素）和蛋白质（人骨形态发生蛋白，rhBMP-2）。经探索，实现了两种复合途径：微球表面固定（表面化学途径）和孔内团聚（物理途径）。以乳液法制备PLGA微球并分散于水中，将悬液滴加至钛表面后室温下真空干燥2 h。经此处理后，PLGA微球能稳定附着于钛表面超过2周。机理研究提示，该固定途径可能为微球表面乳化剂分子与钛之间的多基团累积化学作用。将载三氯生的PLGA微球固定于多孔钛表面后所得复合物在6 h内快速释放药物，且对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有体外抗菌活性。Alamar Blue试验表明复合物对成骨细胞相容性与空白对照无显著差异。载地塞米松的PLGA微球固定于钛片表面后所得复合物体外持续释放地塞米松超过20 d，且在3 d 至7 d期间能显著提高体外成骨细胞增殖。以乳液法制备壳聚糖微球并冷冻干燥成为干粉。将干粉铺展于多孔钛涂层表面后令其进入孔内。以水润湿后，微球在孔内团聚为百微米尺寸的团聚体，并固定于孔内。所得复合物置于水浴中7 d后，>80%的微球仍能存留于孔内。将载庆大霉素或万古霉素的壳聚糖微球分别用孔内团聚固定于多孔钛内后评价其体外释药速率和抑菌活性。发现，所得复合物均快速释放所负载抗生素6 h，且产生了抑菌圈（抑菌圈直径随载药量增加）。海藻酸微球经同样固定处理后，在孔内的稳定性低于壳聚糖微球（浸泡7 d后 ～30%存留于孔内）。用动物模型评价了从植入体释放药物促进骨再生的可能性。将载rhBMP-2壳聚糖微球-多孔钛复合物植入兔股骨松质骨，并在植入体周边创造宽度0.6 mm的缺陷。植入4周后，试验组在缺陷区域内的新生股组织量反而显著低于对照组。该结果未能证明局部释放rhBMP-2的正面作用，提示该体系中其他因素（如微球材料选择）对复合物性能具有关键影响。