核受体NR4A1/3增敏胰岛素在糖尿病心肌病中的作用及三七皂苷的干预机制

Insulin resistance during diabetes leads to severe myocardial injury via energy metabolism disorder and lipotoxicity. Recent studies showed that NR4A family members as a transcription factor have insulin-sensitizing effects, which plays an indispensable role in regulating glucolipid metabolism. Our preliminary work first discovered that myocardial NR4A1/3 levels was significantly decreased in diabetic cardiomyopathy in db/db mice through RNA-seq genomic sequencing, indicating that regulating NR4A1/3 and sensitizing insulin thereby improvement of glucolipid metabolism, might be a new therapeutic approach for diabetic cardiomyopathy. Continuous studies on Panax notoginseng have been carried out in our laboratory for many years. We have been awarded the First prize for Science and Technology Progress Award of China Association of Chinese Medicine in 2016, and published over 15 related SCI papers. Our results showed that Panax notoginseng saponins had significant protective effects against diabetic cardiomyopathy via improving insulin resistance, lowering blood lipids, and increasing NR4A1/3 expression levels. The present study aims to further investigate the crucial effects of NR4A1/3 in diabetic cardiomyopathy, and to explore whether the underlying protective mechanisms of Panax notoginseng saponins are dependent on directly regulation of NR4A1/3 expression, thereby inhibiting insulin resistance and improving glucolipid metabolism. The present study may provide novel insight into potential new therapeutic targets for diabetic cardiomyopathy. 

糖尿病时由于发生胰岛素抵抗，心肌细胞能量代谢障碍及脂毒性积累导致心肌严重受损。研究发现NR4A家族作为转录因子可增敏胰岛素，在调节糖脂代谢中发挥着不可或缺的作用。我们前期通过RNA-seq基因组测序及验证首次发现db/db小鼠糖尿病心肌病（DCM)出现后心肌组织NR4A1/3显著下调。提示调控NR4A1/3增敏胰岛素影响糖脂代谢可能成为治疗DCM的新途径。我们对三七进行了多年研究，发表了三七相关SCI论文15篇，2016年获中华中医药学会科学技术一等奖，研究表明三七皂苷类对DCM具有显著保护作用，可改善胰岛素抵抗、降脂，并可提高NR4A1/3的表达，本课题拟对核受体NR4A1/3在DCM中的关键作用进行深入研究，为DCM治疗寻找新的靶标。并论证三七皂苷保护DCM可能与直接干预NR4A1/3表达，抑制胰岛素抵抗，干预糖脂代谢有关，并确证其作用信号通路及靶分子，探索其防治DCM的分子机制。

糖尿病时由于发生胰岛素抵抗，心肌细胞能量代谢障碍及脂毒性积累导致心肌严重受损。 研究发现NR4A家族作为转录因子可增敏胰岛素，在调节糖脂代谢中发挥着不可或缺的作用。. 通过该项目的研究首次发现db/db小鼠糖尿病心肌病（DCM)出现后心肌组织 NR4A1/3显著下调。进一步研究发现敲除NR4A3小鼠12周后葡萄糖利用增加，且能量消耗显著增加。敲除NR4A3小鼠12周后左室容积和内径均显著增加，壁厚明显降低，射血分数和左室缩短分数降低，表明敲除NR4A3小鼠心脏收缩功能受损，同时心肌细胞出现炎性细胞浸润，细胞间间隙增加，心肌细胞纤维化，敲除NR4A3小鼠心脏中糖脂代谢相关基因表达水平均显著降低，表明心肌细胞能量供应受损。并发现NR4A3 敲除鼠心脏中IRS等胰岛素相关信号通路及糖脂代谢相关的AMPK-PPAR 信号通路表达均显著降低。提示调控NR4A1/3增敏胰岛素影响糖脂代谢可能成为治疗DCM的新途径。.创新性发现三七总皂苷对糖尿病心肌病具有显著的保护作用。其作用机制可能是通过调节心脏中PGC1-CD36等糖脂代谢相关代谢通路，促进心脏中能量利用，保护线粒体功能，降低心肌细胞中炎症，缓解心肌纤维化而发挥作用；活性成分三七皂苷R1通过上调ERα促进Akt依赖Nrf2介导的II型抗氧化酶表达，抑制氧化应激诱导的心肌细胞凋亡，激活ERα通过促进Smurf2蛋白表达，抑制TGF β信号通路缓解心肌纤维化，进而发挥治疗糖尿病心肌病的作用；人参皂苷Rb1显著改善小鼠血清脂肪因子水平，减少脂肪、肝脏、心脏中脂滴蓄积，保护心脏功能。其机制可能是通过激活AMPK-PPAR促进心脏中糖脂代谢相关基因及蛋白表达，促进Nrf2/HO1抗氧化相关信号通路激活，减少心肌细胞炎症、纤维化和凋亡，保护心脏功能。同时探讨了三七总皂苷和人参皂苷 Rb1 对敲除 NR4A3 模型鼠胰岛素抵抗、糖脂代谢及糖尿病心肌病的影响，结果发现三七皂苷给药后高脂饲养NR4A3 敲除鼠的体脂率显著降低，三七皂苷给药能减轻由于高脂诱导的小鼠体脂率增加和心脏功能障碍，表明三七皂苷通过调节脂质代谢对心脏产生保护作用，调控机制与NR4A3相关性研究尚需进一步研究。.