肿瘤细胞氧化还原代谢异常的机制研究和干预策略

Redox metabolism and its regulation in cancer cells is a highly important research area in cancer metabolism. Through their ability to affect the electrical charges of biomolecules, reactive oxygen species (ROS) play pivotal roles in signal transduction, cell growth and survival, and tumor development. Most cancer cells exhibit active redox metabolism with elevated ROS. However, little is known about the underlying regulatory mechanisms. It is also unclear if ROS-mediated cell damage can be used as a cancer therapeutic strategy. Our previous study suggests that there is a close association between oncogenic signals, mitochondrial dysfunction, and ROS generation, and that ROS seem to significantly affect the stemness of cancer cells, their viability, and their sensitivity to anticancer agents. Based on these observations, we propose to: (1) Elucidate the effect of oncogenic signals on mitochondrial respiration and cellular redox metabolism, and uncover the underlying mechanisms; (2) Test the effect of cellular redox status and ROS signal on the stemness of cancer cells, and determine the molecular mechanisms; (3) Investigate the critical metabolic steps and key molecules essential for cancer cells to maintain redox balance, and explore novel therapeutic strategies to utilize ROS-modulating agents to selectively kill cancer cells. The results of this research will significantly advance our understanding of the characteristics of cancer cells in redox metabolism, and provide a novel approach to improving therapeutic activity and selectivity against cancer. As such, this study is scientifically important with significant application values.

癌细胞的氧化还原代谢及其调控是肿瘤代谢重要研究领域。活性氧（ROS）通过影响生物分子的带电状态而在信号传递、细胞生长与生存以及肿瘤的发生发展中起重要作用。多数肿瘤细胞的氧化还原代谢活跃，ROS升高，但目前对其异常的代谢调控机制还所知甚少，能否把ROS介导细胞损伤用于肿瘤治疗亟待阐明。我们的前期研究发现癌基因信号和线粒体功能失衡与ROS产生有密切关系，而ROS对肿瘤细胞的干性、存活及药物敏感性有重大影响。基于此，本项目将：1）进一步阐明癌基因信号对线粒体呼吸功能和细胞氧化还原代谢的影响及其机制；2）揭示细胞氧化还原状态和ROS信号对肿瘤细胞干性的影响及其分子机理；3）研究肿瘤细胞维持氧化还原平衡的关键环节和靶点，探索通过药物干预ROS代谢而选择性杀灭肿瘤细胞的新策略。本项目的实施将大幅度提高对肿瘤氧化还原代谢的生物学特性的认识，为提高肿瘤治疗的有效性提供新颖途径，具有重要学术意义和应用价值。

肿瘤代谢是目前肿瘤研究的重要领域，癌细胞的氧化还原代谢及其调控是肿瘤代谢的重要组成部分，该方面的研究对肿瘤生物学特性的认识和抗癌新药的研发具有重要意义。前期研究提示活性氧（ROS）在信号传递、细胞生长与生存以及肿瘤的发生发展中起重要作用，多数肿瘤细胞的氧化还原代谢活跃，ROS升高，但目前对其异常的代谢调控机制还所知甚少，能否把ROS介导细胞损伤用于肿瘤治疗有待阐明。本项目的主要研究目标是阐明癌基因信号对肿瘤细胞氧化还原代谢的影响及其机制，揭示细胞氧化还原状态和ROS信号对肿瘤细胞干性的影响及其分子机理，并研发针对肿瘤细胞氧化还原代谢关键靶点的选择性抗癌候选新药和治疗策略。 通过5年的实施，项目按计划完成研究目标，包括：1）阐明了癌基因信号K-ras对线粒体功能和细胞氧化还原代谢的影响及其调控机制，并揭示NAD(P)H氧化酶NOX4在介导K-ras诱导细胞氧化还原代谢失衡过程中的重要作用，特别是发现K-ras 激活和p16缺失协同上调NOX4蛋白复合体的表达，从而升高ROS并通过NAD+正向调控糖酵解，促进肿瘤代谢的重编程；2）揭示了肿瘤细胞ROS和抗氧化系统GSH和TrxR对维持肿瘤细胞干性的重要性和调控机制，并发现通过干预谷氨酰胺代谢和抑制TrxR而消除肿瘤细胞干性并克服抗药性的有效干预策略；3）鉴定了肿瘤细胞赖以维持氧化还原平衡的关键环节和靶点，成功研发和优化能高效干预ROS代谢而选择性杀灭肿瘤细胞的新化合物（LBL21，QB1182）及联合用药的新策略，特别是基于临床抗风湿药物金诺芬和抗炎药塞来昔布联用具有显著的抗肿瘤疗效，具良好的转化应用潜能。本项目实施期间共发表了SCI论文24篇，申请发明专利6项，获得4项授权，培养博士后出站5名，博士生10名，硕士生8名。本项目研究结果进一步加深了对肿瘤氧化还原代谢生物学特性及其调控机制的认识，并发现了可干预的关键靶点和候选新药，具有重要学术意义和良好的转化应用潜能。