基于肿瘤细胞的异常脂代谢探讨千层纸素调控肿瘤细胞增殖及分化的分子机制

Currently, targeting energy metabolism in cancer cells to develop novel anticancer drugs with selectivity is one of most potential strategies for cancer therapy. In addition to aerobic glycolysis, lipid metabolism is also an extremely important metabolic reactions in cancer cells, which provides raw material for biofilm generation, produces ATP, and promotes cell growth, drug resistance and metastasis. Previous studies show that oroxylin A exhibits strong anti-tumor activity with little toxicity in normal tissues and cells. Oroxylin A can modulate biological energy metabolism of cancer cells and inhibit aerobic glycolysis. At present, the studies involving in the effects of oroxylin A on lipid metabolism in cancer cells have not been reported both at home and abroad. This project is aims to study the regulation of oroxylin A on the fatty acid metabolism in cancer cells. Using primary colon cancer model induced by the high fat diet combined chemical stimulation and other molecular biology technologies, our key point will be focus on the regulating mechanism of oroxylin A targeting the synthesis and β-oxidation of fatty acids through the involvement of HIF1-α, PPAR, and Sirtuin systems. On this basis, we will explore the influences of fatty acid metabolism and tumor-associated adipocytes on cell proliferation, cell cycle and differentiation of cancer cells upon oroxylin A treatment in further studies. This project will provide new insight for the cancer therapies targeting cancer mechanism of oroxylin A.

靶向调节肿瘤细胞能量代谢，开发具有选择性的抗肿瘤药物，是当前极具潜力的癌症治疗策略之一。除了有氧糖酵解外，脂代谢也是肿瘤细胞中极其重要的一项代谢过程，它为生物膜生成提供原料、产生ATP、并促进肿瘤细胞的生长、耐药及转移。前期研究表明，千层纸素具有较强的抗肿瘤活性，且对正常组织及细胞毒性小，其作用机制与调控肿瘤细胞的异常能量代谢相关，能抑制有氧糖酵解。目前，关于千层纸素调控癌细胞脂代谢的研究，国内外尚未见报道。本项目旨在研究千层纸素对肿瘤细胞脂肪酸代谢的调控机制，通过建立体内高脂饮食条件下的原发性结肠癌动物模型并应用分子生物学技术，重点探讨HIF1α、PPAR、sirtuin三个系统对脂肪酸合成及β氧化的干预机制，找到关键调控因子。在此基础上，进一步研究千层纸素干预下脂肪酸代谢、以及肿瘤相关性脂肪细胞对肿瘤细胞增殖、周期及分化的影响。本项目为千层纸素靶向肿瘤细胞代谢的研究提供了新的思路。

靶向调节肿瘤细胞能量代谢反应是当前极具潜力的癌症治疗策略之一。除了有氧糖酵解外，脂代谢也是肿瘤细胞中极其重要的一项代谢反应，它为生物膜生成提供原料、并产生ATP供能、促进肿瘤细胞的生长、耐药及转移。据报道，结肠癌的发生发展与脂代谢，尤其是脂肪酸代谢密切相关。千层纸素是一种在体内外均具有很强抗肿瘤活性的天然黄酮类化合物。前期研究表明，千层纸素的抗肿瘤作用机制与调控肿瘤细胞的异常能量代谢相关，能抑制有氧糖酵解和ATP生成。本项目旨在研究千层纸素基于脂肪酸代谢调控作用，抑制结肠癌生长的分子机制。研究发现低氧环境下，低氧诱导因子HIF1α能影响脂肪酸代谢的多个关键酶，上调脂肪酸摄取蛋白ADRP、脂肪酸合成酶FASN和FASN的转录因子固醇调控元件srebp，同时下调脂肪酸β氧化限速酶CPT1，进而促进脂质的摄取和转运，以及长链脂肪酸的合成，并抑制脂肪酸氧化。千层纸素能使HIF1α失活，并重编程结肠癌HCT116细胞的脂肪酸代谢活动。它能降低细胞内脂肪酸的水平，并促进脂肪酸氧化。为进一步寻找千层纸素调控脂肪酸代谢的关键分子，本项目重点围绕HIF1α、PPAR、sirtuin这三个重要的代谢调控因子展开研究。研究发现HIF1α和PPARγ在千层纸素的脂肪酸代谢调控中发挥重要作用，而SIRT1并不是影响千层纸素的作用。在此基础上，我们进一步发现由千层纸素诱发的肿瘤细胞内脂肪酸水平的快速降低，能抑制β-cantenin的核转位，使Wnt信号通路失活，最终诱导G2/M期周期阻滞，抑制肿瘤细胞生长。为进一步验证体外实验获得的结论，本项目又构建了人结肠癌异位异种移植瘤模型以及DSS/AOM诱导的小鼠原发性结肠癌模型，开展体内研究。结果表明，高脂饮食能加速结肠癌的发展。千层纸素不仅能抑制人结肠癌异位异种移植瘤的生长，也能预防原发性结肠癌的发生，并延缓其发展。体内瘤组织切片的脂肪酸相关酶的改变与体外实验结果相一致。本项目不仅阐明千层纸素通过脂代谢调控抗结肠癌的分子机制，也证实了千层纸素是结肠癌治疗与预防的高效候选化合物。