去泛素化酶USP30介导线粒体自噬调控破骨细胞分化的作用研究

Osteoclasts are the uniquely specialized cells to carry out bone resorption, and exhibit abnormal activation in multiple diseases. Previous studies have demonstrated that autophagy-lysosome pathway can promote osteoclast differentiation, and blocking this pathway obviously inhibits osteoclast differentiation, yet the underlying molecular mechanism of how mitophagy regulate osteoclast differentiation remains unknown. Our preliminary data revealed the activation of mitophagy during osteoclast differentiation, and validated that USP30 was the only known mitochondrial DUB residing on the outer mitochondrial membrane, this molecule might be important for the regulation of osteoclast differentiation. Thus, the present project is designed to further investigate: (1) the roles of mitophagy in the osteoclast differentiation; (2) the effects of USP30 mediated PINK1/Parkin signaling pathway in the above process; (3) the feasibility of USP30-targeting strategy in treating alveolar bone resorption of the mouse model. Our research may further unmask the molecular mechanism of osteoclast differentiation, and would be beneficial for developing novel strategies against bone resorption associated diseases.

破骨细胞是机体内参与骨吸收的主要功能细胞，在多种疾病中呈现异常活化状态。现已有研究证明自噬溶酶体途径可促进破骨细胞的分化过程，阻断该途径可显著抑制破骨细胞分化，而线粒体自噬在此过程中的机制尚不清楚。本课题组前期研究发现，在破骨细胞分化过程中检测到线粒体自噬的活化，且发现USP30作为唯一已知的局限于线粒体的去泛素化酶在上述过程中可能起重要调控作用。本项目旨在研究线粒体自噬在破骨细胞分化过程中的调控作用，并深入探讨去泛素化酶USP30参与的PINK1/Parkin信号通路在上述过程中的介导作用和具体分子机制，在此基础上以牙周炎骨病变模型为实验对象，探讨靶向去泛素化酶USP30治疗骨吸收性疾病的可行性。该研究有助于揭示破骨细胞在骨吸收性疾病中的分子机制，并为开拓此类疾病的新疗法提供理论基础。

破骨细胞是机体内参与骨吸收的主要功能细胞，在多种疾病中呈现异常活化状态。自噬作为真核生物中一种高度保守的生理过程，是细胞内蛋白质更新和循环再利用的主要途径，可通过单层或双层膜结构包裹细胞内待降解物形成自噬体，并通过溶酶体介导蛋白质和细胞器的降解，以完成细胞的自我更新。现已有研究证明自噬溶酶体途径可促进破骨细胞的分化过程，阻断该途径可显著抑制破骨细胞分化，而线粒体自噬在此过程中的机制尚不清楚。线粒体自噬主要是指在活性氧、营养缺乏、细胞衰老等刺激下，细胞内的线粒体发生去极化损伤，损伤的线粒体被特异性包裹进自噬体中，并与溶酶体融合，从而完成损伤线粒体的降解，对维持细胞内环境的稳定至关重要。大量研究表明PINK1/Parkin信号通路在线粒体自噬过程中发挥着重要作用。本课题组在破骨细胞分化过程中检测到线粒体自噬的活化，且发现USP30作为唯一已知的局限于线粒体的去泛素化酶在上述过程中可能起重要调控作用。本研究发现线粒体自噬在破骨细胞分化过程中的调控作用，并深入探讨去泛素化酶USP30参与的PINK1/Parkin信号通路在上述过程中的介导作用和具体分子机制，在此基础上以牙周炎骨病变模型为实验对象，探讨靶向去泛素化酶USP30治疗骨吸收性疾病的可行性。有助于揭示破骨细胞在骨吸收性疾病中的分子机制，并为开拓此类疾病的新疗法提供理论基础。