基于碳氟键官能团化的多氟苯并碳（杂）环骨架的高效构建研究

Polyfluorinated aromatics are of high significance in areas such as pharmaceuticals and materials science. However, the limited preparation methodologies impede the further application of these compounds. This project is proposing a coupling-cyclization strategy to build C-C bond and carbon-heteroatom bond in polyfluorobenzo- carbocyclic and heterocyclic scaffolds, by designing a reaction system that can smoothly connect C-F functionalization, C-H activation, C-F elimination, and SNAr reaction. This strategy begins with the establishing of transition state model of key intermediates, then investigating catalysts' structure and activities relationship, which is followed by C-F coupling or SNAr reaction to complete the ring-closing reaction. To synthesize polyfluorobenzotriazols, the C-F elimination and click reaction will be combined in a single reaction system. Starting from silyl substituted polyfluorobenzenes, the polyfluorobenzynes will form under mild conditions, and after that Cu catalyzed click reactions will be followed to form benzotriazols. The electron deficiency and fluorine on the aromatic ring give these polyfluorobenzotriazols a potential application value. Based on cascade cyclization system represented by the C-F functionalization, this proposal focus on developing highly efficient synthesis methodology of polyfluorobenzo- carbocyclic and heterocyclic scaffolds and their application in peptide coupling reagents. It has a great significance in the development of synthetic methodology of polyfluorobenzo- carbocyclic and heterocyclic scaffolds as well as the application of these compounds.

多氟芳烃在制药、材料领域中有着重要作用，然而其合成方法的局限和欠缺制约了它的应用。本项目拟采用偶联-环化串联反应策略，针对多氟苯并碳（杂）环骨架中的碳碳、碳杂原子键，设计能使C-F键官能团化、C-H键活化、C-F键消除、SNAr等反应顺利衔接的偶联-环化体系。通过建立的C-F键、C-H键活化的过渡态模型，考察催化剂的构效关系、揭示其结构和性能之间的规律，成功串联C-F键偶联或SNAr反应实现环化。在此基础上，针对多氟苯并三氮唑结构设计了从多氟硅基化合物出发，经苯炔化、铜催化的Click反应构建杂环骨架的新方法。芳环上多氟原子且缺电子的特性使得这类化合物在多肽偶联中具有重要的应用价值。本项目基于C-F键官能团化的串联环化反应体系，实现了多氟苯并碳（杂）环骨架的高效构建并将其用于新一代多肽偶联剂的研究中，对拓展以多氟苯并碳（杂）环为母核的化合物的合成和应用具有重要意义。

含氟化合物广泛存在于药物、活性分子和其它功能性材料中，具有重要的应用价值。近年来金属和非金属催化的C-F/C-H键官能团化反应是一个研究热点，所以本项目主要研究了C-F键消除、C-F键官能团化和C-H键活化反应，成功实现了一系列碳杂键和碳杂环的构建。主要分为以下五个部分：.第一部分：含氟分子砌块的应用和构建。成功开发了“含氟手性有机小分子催化的不对称共轭炔基化反应”以及“多氟苯和偕二氟烯烃参与的选择性C-H/C-S键官能团化反应”，合成了系列化合物。.第二部分：过渡金属催化下碳氢键官能团化反应的研究。这部分主要研究了基于导向策略的过渡金属催化碳氢键官能团化反应，实现了对吲哚、吲唑、吡啶酮和萘醌类衍生物的高效构建。这类衍生物基本上都是含氮杂环衍生物，而含氮杂环衍生物是众多药物和生物活性分子的基本母核，这为新药开发和候选的药理活性测试提供了丰富多样的化合物库。.第三部分：无金属催化的碳氢键官能团化反应研究。无过渡金属催化的偶联反应近年来得到了广大化学工作者的关注，这部分研究主要应用氧化脱氢偶联快速高效构建了喹喔啉酮、吲哚酮、色酮和酰胺类衍生物，其中还用到了比较热门的电催化交叉脱氢偶联反应。.第四部分：碘试剂促进的C-S键的构建。研究了在硫醇参与下碘化物促进的芳烃硫醚化反应。这类反应以核黄素/单质碘或NH4I为催化剂，构建了一系列硫醚衍生物，该类反应原子经济性高，反应体系简单温和。.第五部分：巴洛沙韦关键中间体的合成。巴洛沙韦是新一代含氟抗流感病毒药物，即将在中国获批上市，具有广阔的市场前景。该部分我们开发了巴洛沙韦两个关键中间体的新合成路线，目前已获授权发明专利一项，另一项正在评审中。