ER-α36介导淫羊藿素的骨保护作用

Estrogen receptor-alpha36 (ER-α36) mediates the bone-sparing effect of estrogen, but is not involved in the action of estrogen on reproductive organs. We have found that icaritin specifically activated ER-α36 signaling pathway. This study aims to investigate the effects of icaritin on bone metabolism and the relative mechanisms. We will observe the differential expression of ER-α36 in bone and uterus in normal control rats, estrogen-deficient rats and icaritin-treated estrogen-deficient rats. We also plan to observe the effects of icaritin on bone metabolism and endometrium glandular growth in estrogen-deficient rats. In vitro, we propose to observe the effects of icaritin on proliferation, differentiation and apoptosis of osteoblasts and osteoclasts, then, explore whether ER-α36 and its downstream MAPK/ERK, PI3K/Akt, ROS and Runx2 signalings would be involved. This project aims to identify ER-α36 as a target of icaritin for regulating bone metabolism, then, in favour of screening and developing new ER-α36-binding compounds for treating postmenopausal osteoporosis in future.

ER-α36介导雌激素的骨保护作用且不参与雌激素对生殖器官的作用。我们前期研究发现淫羊藿素特异性激活ER-α36信号通路。本课题拟研究ER-α36在淫羊藿素调控骨代谢过程中的作用及机制。首先观察大鼠骨和子宫在雌激素缺乏与维持状态下以及在淫羊藿素干预状态下ER-α36的差异表达，并观察淫羊藿素对骨代谢和子宫内膜生长的作用。再观察淫羊藿素对ER-α36不同表达状态（低、正常、过表达）下的成骨细胞和破骨细胞增殖、分化和凋亡的影响；并进一步探讨ER-α36下游MAPK/ERK、PI3K/Akt、Runx2和ROS信号在淫羊藿素影响成骨细胞和破骨细胞中的作用。本课题旨在确定ER-α36是淫羊藿素调控骨代谢的药物靶点，以利于将来针对ER-α36筛选和开发抗骨质疏松新药。

绝经后骨质疏松（PMOP）是一种常见病、多发病，严重危害中老年妇女生活质量。传统补肾强骨中药淫羊藿具有治疗PMOP的骨保护作用，但是目前其作用机制并不完全清楚。淫羊藿素是淫羊藿中的主要活性成分，课题组前期研究表明，淫羊藿素能够特异性激活受体ER-α36下游信号通路。本项课题进一步深入研究了ER-α36受体在淫羊藿素调控骨代谢中的作用及机制。本课题研究成果首次证实：（1）淫羊藿素能够通过ER-α36受体特异性激活成骨细胞内ERK和AKT信号通路；（2）ERK信号通路参与了ER-α36介导的淫羊藿素促成骨细胞增殖和抗成骨细胞凋亡的作用，而AKT信号通路只参与了ER-α36介导淫羊藿素促成骨细胞增殖的作用，并不参与淫羊藿素抗成骨细胞凋亡的作用；（3）淫羊藿素能够通过ER-α36受体特异性激活破骨细胞内的ERK信号通路；（4）淫羊藿素能够借助ROS促进ERK信号通路长时间的活化，从而诱导破骨细胞的凋亡。上述研究证实了淫羊藿素通过ER-α36发挥骨保护的作用机制，并明确ER-α36受体能够作为PMOP药物治疗的新靶点。