基于P-gp抑制的星形聚合物的研究及其在口服传递中的作用

Overexpression of P-glycoprotein (P-gp) in cancer cells is not only one of the most important mechanisms of multidrug resistance (MDR), but its expression on intestinal epithelial cells is an obstacle for oral delivery of anticancer drugs. Although a wide serious of compounds has been studied as P-gp inhibitors, these molecules are failed before or under clinical trials for poor selectivity, low activity and strong side effects. Therefore it is very important to study the new-type polymeric safe P-gp inhibitors. Among most of them, TPGS (D-alpha-tocopheryl poly (ethylene glycol 1000) succinate) has been described as the most effective P-gp inhibitor. However, the stability of TPGS in blood is unsatisfactory, and its penetration in intestinal is limited to short PEG length. A series of star-shape copolymers to inhibit P-gp function are designed through changes in the hydrophilic part, hydrophobic part and the middle bond of the TPGS. Based on the quantitative structure - efflux/metabolic inhibitory activity relationship, the nanomaterials are designed and optimized, and the biological mechanisms are elucidated. Furthermore, with the optimal tar-shape copolymer as the nanocarrier, doxorubicin-loaded oral nanoparticles are prepared in order to improve the oral absorption, and explore the molecular mechanism of improvement in oral absorption, and to facilitate oral chemotherapy and overcome tumor multidrug resistance with functional nanomaterials.

P-糖蛋白(P-gp)不仅是肿瘤多药耐药性产生的机制之一，更是限制药物口服吸收的关键因素。一些小分子抑制剂由于选择性差、毒副作用强等缺点而未能进入临床应用，因此研究新型安全性好的P-gp高分子抑制剂就显得非常重要。TPGS是目前报道的高分子材料中最强的P-gp抑制剂，但TPGS的结构稳定性差，肠粘膜渗透性不佳。因此本课题通过设计"星形"聚合物增强TPGS的疏水部分，并调节TPGS的亲水部分和中间连接键的稳定性，合成系列具有P-gp抑制功能的星形聚合物纳米材料；通过建立定量结构-外排蛋白抑制/代谢酶抑制活性关系指导纳米材料的设计和优化；对优选的纳米材料进行理化性质、安全性、与外排转运体和代谢酶的相互作用等评价，阐明其生物学机制；在此基础上，以优选纳米材料为载体，制备阿霉素口服纳米胶束以提高其口服吸收，并探究提高吸收的分子机制，为口服化疗和克服肿瘤多药耐药的制剂提供功能性纳米材料。

近年来，由于纳米载体具有粒径小、毒性低，易于被修饰功能基团等优势，在医药学领域不断的发展应用。口服作为一种简便、安全、患者顺应性高的给药方式一直以来备受青睐，但是超过70%的化学实体是难溶性药物，因此通过纳米制剂手段，解决口服药物的难溶性问题意义重大。在口服递药系统中，P-gp外排不仅是肿瘤多药耐药性产生的机制之一，也是药物口服生物利用度低的重要原因。本课题紧紧围绕抑制P-gp外排的功能性聚合物纳米材料的设计和合成以及提高难溶性药物的口服生物利用度等实际问题展开工作。他克莫司（tacrolimus）是临床常用的免疫抑制剂；齐墩果酸(oleanolic acid，OA)，在人体内有护肝解毒、抗肿瘤、免疫调节等多种药理作用；阿霉素和紫杉醇的抗肿瘤活性较强，但由于其低溶解度，口服可传递性极差。本课题设计和合成了系列具有P-gp抑制功能的聚合物纳米材料，从理化性质、安全性、与外排转运体和代谢酶的相互作用等方面对聚合物纳米材料进行了评价，阐明了其对P-gp和CYP450的抑制作用；以抗肿瘤药阿霉素、紫杉醇，难溶性药物他克莫司和齐敦果酸作为模型药物，制备了具有P-gp抑制功能的胶束和纳米粒，分别进行了处方筛选、工艺条件优化、以及制剂学考察，说明了聚合物纳米材料的pH敏感性，能保证药物在不同pH条件下的释放特性；进行了载药胶束和纳米粒的细胞摄取、转运机制及在大鼠肠道上皮细胞分布、膜渗透性、吸收机制的研究，揭示了聚合物纳米材料对肠道P-gp抑制的生物学机制；对载药胶束和纳米粒进行大鼠体内药动学研究，考察药动学行为，阿霉素、他克莫司、齐敦果酸的口服生物利用度分别提高了5倍、6倍和1.5倍。本课题为克服肿瘤多药耐药和提高难溶性药物口服生物利用度的制剂研究提供了功能性聚合物纳米材料。