以肠寡肽转运蛋白为靶点的阿糖胞苷拟肽类前药的设计与评价

口服给药是最主要的给药途径，但由于目前药物体外筛选注重与靶受体的亲和性，而导致有的药物性质并不适合口服给药。虽然有时通过给药系统可以克服，但并不都能行得通。肠道中分布着许多药物转运蛋白，利用其为靶点来提高口服吸收是非常有前途的，而且适合我国目前新药创制的条件。本课题以肠寡肽转运蛋白(PEPT1)为靶点，选择口服吸收差、首过效应强的阿糖胞苷(Ara-C)为模型药物，从氨基代谢稳定性和与PEPT1亲和性两方面对Ara-C载体前药进行设计，确定在Ara-C 5'羟基引入氨基酸，合成系列5'单取代前药；使用血浆、组织匀浆等考察前药稳定性，通过比较对照和PEPT1转染细胞的摄取/转运来考察前药与PEPT1的亲和性；结合计算的药物结构参数，建立定量结构－活性关系，指导前药的合理设计；选择适宜的前药进行大鼠和犬体内药动学研究，考察种属差异和筛选出最佳候选前药。前期的工作结果表明本项目可行性良好。

随着分子生物学突飞猛进的发展，科学家们发现在人体中存在着许多与药物转运有关的转运蛋白。通过前药手段靶向转运蛋白，改变药物理化性质和体内药动学行为已成为药物传递领域的一个新亮点。而在口服递药系统中，尤以寡肽转运蛋白1(oligopeptide transporter) 为靶点的前药设计在促进药物吸收，提高口服生物利用度方面展现出良好的应用前景。本课题紧紧围绕肠道寡肽转运蛋白（pept1）为靶点的载体前药设计和口服生物利用度的提高展开工作。阿糖胞苷(arainosylcytosine, cytarabine, Ara-C)在临床上主要用于治疗急慢性粒细胞白血病的治疗。Ara-C由于有糖基的存在，分子极性很大，导致小肠膜通透性差；而且Ara-C在体内容易被肠道黏膜和肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷，差的膜通透性和低的代谢稳定性使得Ara-C口服生物利用度很低(约为20%)。本课题以阿糖胞苷为模型药物，以提高阿糖胞苷稳定性和口服生物利用度为目的，将肠道pept1作为靶点，设计和合成系列Ara-C氨基酸酯前药。通过前药与pept1亲和性和代谢稳定性研究，揭示了氨基酸拟肽类前药可提高阿糖胞苷的小肠渗透性及在肝肠组织中的稳定性；结合前药理化和结构参数，建立定量结构－亲和性/稳定性关系，用于指导前药的合理设计；最后对最佳前药进行体内药动学评价，进行大鼠和犬体内药动学研究，考察前药体内活化机制、种属之间差异和药动学行为。课题组已成功筛选出最佳候选前药5’- L-缬氨酰-阿糖胞苷（5’-L-valyl-ara-c），使阿糖胞苷的口服生物利用度从21.8% 提高至60%。截至目前，本课题已发表6篇文章，正在投稿2篇，其中5篇为SCI收载，获得授权专利一项，达到了我们初始定的目标。