基于1,2,3-三唑的新型交叉[3+3]环加成反应研究

The 1,2,4-triazine skeleton is a key privileged structural framework found in various natural products and pharmaceuticals that exhibit remarkable biological activities. Meanwhile, 1,3-dipolar cycloaddition is one of the most powerful methods to synthesize multisubstituted heterocyclic compounds. Multicomponent reactions could provide us a new approach efficiently and rapidly to construct natural product-like libraries with molecular diversity and structural complexity. Thus in this project, the 1,2,4-triazine "privilege structure", with a broad spectrum of biological activities, will be chosen as the guide to develop efficient organic synthesis methodology via transition metal catalyzed cross [3+3] cycloaddition of in situ formed α-imino carbene complex from 1,2,3-triazole and different azomethine imine ylide dipoles, and then to generate 1,2,4-triazine skeleton compounds with potential biological activities. In addition, the corresponding 1,2,4-triazine skeleton natural product-liked small molecule compound library will be established using diversity-oriented synthesis(DOS) strategy for high-throughput screening(HTS) assays of biological models, expecting to find active leading compounds with novel structure which can provide the foundation for new drug discovery.

1,2,4-三嗪作为一种重要的优势结构骨架，是众多天然产物和药物分子当中常见的核心结构单元。同时，1,3-偶极环加成反应是合成多取代杂环化合物最强有力的方法之一，多组分反应则为我们提供了一条高效快速构建多官能团化、结构多样化的类天然小分子化合物库的优良途径。因此，本项目选择具有广谱生物活性的1,2,4-三嗪药物优势骨架作为导向，发展新型高效的有机合成方法，通过过渡金属催化1,2,3-三唑类化合物现场生成的类卡宾1,3-偶极子与不同偶氮甲碱亚胺偶极叶立德的交叉[3+3]环加成反应，构建具有潜在生物活性的1,2,4-三嗪骨架化合物。并且，利用多样性导向有机合成策略，组建相应的1,2,4-三嗪骨架类天然小分子化合物库用于生物模型的高通量筛选，以期发现具有新颖结构的活性先导化合物，为创新药物研究提供基础。

含氮杂环化合物作为重要的结构单元广泛存在于药物分子和天然活性化合物中。也正是其突出的生物活性不断促使人们去探索发展新的药物合成方法以构建此类杂环化合物。本项目选择具有潜在生物活性的天然产物优势骨架作为导向，基于过渡金属铑催化1,2,3-三唑类化合物现场生成的α-亚胺铑卡宾，成功发展了几例高效的有机合成方法，包括：（1）基于二氢噁唑容易水解的性质发展出构建2,5-环氧-1,4-苯并氧氮杂环庚烷的新方法；（2）基于铑卡宾与酰基腙竞争性O-H插入反应发展出多样性构建发展出多样性构建3,6-二取代及3,5,6-三取代-1,2,4-三嗪类化合物的新方法；（3）铑卡宾与二级酰胺新反应性质的发现及其在构建靛蓝类似物中的应用；（4）基于铑卡宾与MBH产物O-H插入/重排反应发展出快速构建3,4-稠吡咯衍生物的新方法。由此快速构建的含氧桥苯并吖庚因类衍生物、1,2,4-三嗪类衍生物、靛蓝类似物、3,4-稠吡咯衍生物等一系列含氮杂环化合物，用于生物模型的高通量筛选，以期发现具有新颖结构的活性先导化合物，为创新药物研究提供基础。