生物大分子最优自由能路径研究

Reaction path is very important in computational biology and chemistry. As the minimum free energy path, the barrier in the path is related to the reaction rate, and the start-to-end difference gives the relative stability between reactant and product. All these information is significant to experiment and practical application. But finding the minimum free energy path in theory is difficult. Lots of degrees of freedom make the computation very complicated and time consuming. So it is necessary to conduct research on this topic. In this project, we'll do the following work. Firstly, we'll develop the theoretical method, from path building to free energy calculation, try to find the minimum free energy path in an efficient way. This method will be combined with the famous MD software AMBER to extend its application. Secondly, we'll use this method to analyze the real systems, including the calmodulin and RNA riboswitch. With this method, the binding process and binding free energy between receptor and ligand could be obtained. This study will help us understand the binding mechanism of these biomolecular systems.

在计算生物和化学中，反应路径非常重要，在理论上它是最优自由能路径，路径上的能垒与反应率相关，路径起点和终点之间的自由能差反映了反应物和生成物之间的相对稳定性，这些信息对实验研究和实际应用都很有价值。但是，目前从理论上研究最优自由能路径仍旧比较困难。分子体系中大量的自由度，使得计算变的非常复杂和耗时，因此，在这一领域展开深入研究很有必要。在本项目中，我们将做以下两方面的工作：首先，我们将进一步发展理论方法，包括路径建立和自由能计算等各个方面，争取能够找到一种快速有效的路径优化方法,并将计算流程编制成程序代码，合并入著名的分子动力学软件AMBER中，以拓展应用范围。其次，我们将使用最优自由能路径的方法来分析一些真实的生物分子体系，包括钙调蛋白和核糖开关，研究受体和配体之间的结合过程并计算结合自由能，该项研究能够帮助我们更深入的理解它们的结合机制。

生物大分子的自由能表面及状态转移路径的计算是生命科学领域内的重要研究课题，对我们了解分子的折叠机制及结构-功能关系有着重要意义。本项目在这一特定方向上开展工作，并取得了一系列研究成果。首先，我们基于约束动力学算法，在集合坐标空间中直接优化分子的状态转移路径，并计算路径上的自由能变化曲线。具体包括断层扫描方法和动态生长方法。模拟结果表明，这些方法能够在分子的多维自由能表面上很好的优化初始路径，并保持路径平滑，这有利于我们节约计算资源，分析一些重要的状态转移过程。其次，我们引入非活跃副本采样和双空间采样方法，更有效地计算分子的完整自由能表面，便于进行稳定态分析和后续的路径优化。非活跃副本采样方法增加了副本交换效率，提高了传统的副本交换方法的灵活性。而双空间采样方法则改进了传统的辅助势采样方法，借助约束动力学，它分离了原本联系紧密且相互影响的采样过程和自由能计算过程。让自由能计算的准确性和效率不再直接依赖于辅助势的迭代速度。这些新发展的自由能计算方法都是传统方法的有益补充。它们已经作为模块整合入TINKER和AMBER分子动力学软件中。