Irisin介导肌肉－肾脏应答反应从而改善慢性肾损伤的机制研究

Clinical studies have suggested that exercises can improve the prognosis of chronic kidney disease (CKD), however, the underlying mechanism remains unknown. Muscle specific over-expressing PGC-1α (mckPGC-1α) mouse could mimic persistent exercises situation. In our previous study, the kidney injury and fibrosis-related gene expression profile in folic acid-induced nephropathy (FAN) were ameliorated in mckPGC-1α mice. As Irisin, a muscle-secreted myokine, exhibited similar effects in the study, we hypothesize that Irisin induced by exercises mediates the muscle-kidney communication. In this study, we plan to make mckPGC-1α mice and wild type mice FAN models. By using molecular biology methods, cell biology methods, metabolomics and real-time detection of energy metabolism, etc., we want to demonstrate that Irisin is the major myokine to mediate the renoprotective effect in mckPGC-1α mice. The involved mechanism could be that Irisin antagonizes TGF-β1-Smad2/3 signaling pathway to aggravate tubular metabolism reprogramming and renal fibrosis. Our study will help to understand how exercise protects kidney though muscle-kidney communication. It will provide theoretic evidence to treat CKD with exercise or Irisin.

临床研究发现运动可改善慢性肾脏病（CKD）患者的预后，但具体机制尚未清楚。研究发现小鼠骨骼肌特异性过表达PGC-1α（mckPGC-1α）可模拟持续运动状态。我们的预实验发现mckPGC-1α可改善叶酸性肾病小鼠模型（FAN）的肾脏纤维化和线粒体损伤。mckPGC-1α能刺激多种肌肉因子（myokines）分泌，其中Irisin有类似保护肾脏的作用，提示骨骼肌运动产生的Irisin可能介导了肌肉对肾脏的远程调控。因此本项目将采用mckPGC-1α小鼠，结合FAN肾损伤小鼠模型，采用分子生物学、代谢组学及Seahorse能量代谢实时测定等方法阐明Irisin是介导mckPGC-1α改善肾脏损伤的重要肌肉因子，其作用机制可能是通过抑制TGF-β1-SMAD2/3通路改善肾小管上皮细胞的能量代谢。我们的研究将有助于解释运动通过肌肉对肾脏的调控，为临床采用肌肉因子或运动疗法防治CKD提供理论依据。

既往研究发现各种肾损伤因素可启动肾小管上皮细胞的代谢重新编程，加速慢性肾脏疾病 （CKD）的进展。临床研究发现运动可改善慢性肾脏病(CKD)患者的预后，但具体机制尚未清楚。本项目的研究结果显示，诱导产生的肌肉因子-鸢尾素（Irisin）可以改善肾脏能量代谢，并防止肾脏损伤。在叶酸性肾病损伤模型中，具有骨骼肌特异性PGC-1a过表达（mPGC-1a）的小鼠表现出更轻的肾脏损伤和纤维化。采用肾脏组织进行代谢组学分析显示，mPGC-1a小鼠受损的肾脏中ATP产量增加，肾脏的异常能量代谢改善。我们采用蛋白组学分析确定鸢尾素是其中改善肾脏损伤和代谢异常的主要血清因子。通过PCR array分析和磷酸化蛋白array分析，我们发现鸢尾素主要通过抑制TGF-β 1信号通路起作用。采用过表达和敲低TGF-β 1的I型和II受体的细胞试验研究，我们发现鸢尾素可通过抑制TGF-β 1型受体来调节这些代谢效应。采用鸢尾素中和性抗体消耗血清中的鸢尾素可抵消PGC-1a血清诱导的肾小管细胞的线粒体代谢增强。在小鼠中，重组鸢尾素的治疗可减轻肾脏损伤和纤维化，改善肾脏功能。我们的结果提示，运动通过肌肉因子产生肌肉-肾相互作用，可以抑制肾脏疾病期间的代谢重新编程和纤维化，为慢性肾脏病的治疗提供了新策略和靶点。该研究部分结果发表在Nature Communications（Peng H, et al. Nat Commun. 2017 Nov 14;8(1):1493.）