抗肾间质纤维化新药- - 氟非尼酮抗炎机制的进一步研究

Renal interstitial fibrosis is the common pathway and main.pathological basis of the progression of all chronic kidney disease.There is as yet.no known drug for anti-renal fibrosis. Fluorofenidone is a novel pyridine agent.designed by our group which exerts a strong anti-fibrotic effect. In our previous.work, we observed fluorofenidone strongly inhibit IL-1β、MCP-1、IL-8、IL-6、.TNF-a,showing inhibiting inflammatory response is an important mechanism of its.anti-fibrotic effect. As IL-1β plays an important role in the pathogenesis of renal.interstitial fibrosis and the producing of IL-1βis regulated by TLR4/NF-kB and NALP3.inflammasome, which also play important roles in renal fibrosis. We speculate that.fluorofenidone could affect the innate immune response by inhibiting TLR4/NF-kB.and(or) Nalp3 inflammasome to reduce IL-1β. In this project, we will intensively.study the effects on TLR4/NF-kB and NALP3 inflammasome to reveal the anti-inflammatory molecular mechanisms of fluorofenidone and to identify its new.target, providing theoretical basis for the clinical applications of fluorofenidone.and the development of other anti-fibrotic drugs.

肾间质纤维化是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路及主要病理基础。其发病与炎症反应有关，临床上尚缺乏有效的抗肾纤维化药物。氟非尼酮是本项目组自主设计的新型化合物，具有显著抗肾间质纤维化作用。前期研究发现氟非尼酮对多种炎性因子如IL-1β、MCP-1、IL-8、IL-6、TNF-α等均有明显抑制作用，说明抑制炎症反应是氟非尼酮抗肾间质纤维化的重要作用机制。由于IL-1β在肾间质纤维化发病机制中起十分重要的作用，而IL-1β的产生分泌主要由天然免疫系统中TLR4/NF-κB和NALP3炎性体调控，前期我们还观察到氟非尼酮可抑制NF-kBp65入核及NALP3mRNA表达，由此我们认为氟非尼酮可能通过影响TLR4/NF-kB和（或）NALP3炎性体而抑制IL-1β。本项目将深入观察氟非尼酮对炎症的影响，进一步揭示氟非尼酮的抗炎分子机制，为其在临床上的应用和其他抗纤维化新药的开发提供理论基础。

肾间质纤维化是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路及主要病理基础。其发病与炎症反应有关，临床上尚缺乏有效的抗肾纤维化药物。氟非尼酮是本项目组自主设计的新型化合物，具有显著抗肾间质纤维化作用。前期研究发现，抑制炎症可能是氟非尼酮抑制肾间质纤维化的重要作用机制。在本课题中，我们从体外细胞实验和整体动物实验两方面进行研究，进一步揭示氟非尼酮的抗炎机制。研究结果显示：一、氟非尼酮能抑制低滴度炎症反应中 IKK/IKB/NF-κB信号通路活化，但对TLR4/myd88/TAB1/TAB2的影响不明显；二、氟非尼酮抑制高滴度炎症反应中NALP3炎性体的活化，这种抑制作用主要是通过抑制NALP3炎性体三组分（NALP3、procaspase-1和ASC）的结合来发挥作用，而不直接影响NALP3炎性体三组分（NALP3、procaspase-1和ASC）的表达水平。在本课题中，我们进一步明确了氟非尼酮在炎症反应中的作用机制，加深了我们对氟非尼酮抗肾间质纤维化机制的理解。近年来抗间质纤维化抗炎机制的研究有了一系列的进展，包括细胞自噬、线粒体功能损伤和物质代谢障碍以及NF-κB信号通路中泛素化发生的促炎作用。这些进展均为氟非尼酮抗炎和抗肾间质纤维化机制提供新的思路，也为抗间质纤维化药物的开发提供新的方向。