人脑分拣蛋白神经病变：病理发生机制与AD诊断应用探讨

Senile plaques (SPs) were originally discovered in the human brains from patients with temporal epilepsy, Alzheimer's disease (AD) and nondemented elderly using classic silver stains over a century ago. In 1984 and 1985, beta-amyloid peptide (Aβ) was identified as a component of the amyloid material in cerebral vascular angiopathy and SPs, marking the milestone in modern research into plaque pathogenesis and age-related dementia, including the development of diagnostic and therapeutic approaches for AD. However, a central question remains scarcely investigated to date is whether there are other protein products, besides Aβ, that also deposit at SPs. Using postmortem brains from Chinese donors, we have recently discovered that a peptide derived from sortilin forms extracellular fibrillary deposits at cerebral SPs. We will expand our human brain banking program and use the human brain samples to explore the mechanism underlying sortilin proteolysis and formation of its fibrillary fragments, as well as the possibility of using fragments as potential diagnostics and biomarkers for AD.

老年斑是一个多世纪前通过经典银染色方法在颞叶癫痫、阿尔茨海默病（AD）和老年无痴呆个体脑内发现的神经病理改变。1984及1985年,β-淀粉样蛋白(Aβ)从脑血管淀粉病变和老年斑中鉴定，成为老年斑发生机制以及老年性痴呆疾病现代研究的里程碑, 也推动了AD诊断和治疗领域的发展。然而，AD领域迄今遗留一个未确定的核心问题: 除Aβ, 老年斑是否含来源于其他蛋白质的沉积成分？得益于人脑组织库建设，我们最近发现分拣蛋白（sortilin）的一个降解肽段可形成纤丝状产物沉积于老年斑。基于该原始发现，我们一方面将重点拓展湘雅医学院人脑组织库建设。同时，我们将充分利用人脑组织材料，探讨分拣蛋白沉积肽段的形成原理和作为AD病理诊断的新工具和体液检测生物标记物的可能性。

本项目起初计划基于项目组发现分拣蛋白（sortilin）降解肽段可形成纤丝状产物沉积于老年斑的原始观察，拟在推动湘雅医学院人脑组织库建设的同时，采用老年及AD患者全脑组织材料，探讨分拣蛋白沉积肽段的形成原理和作为AD病理诊断的新工具和体液检测生物标记物的可能性。在项目批准书中，二审专家及基金委<<情感和记忆的神经环路基础>>重大研究计划专家提出了重要指导意见，建议本项目的实施着重于人脑组织收集，以推动我国人脑组织库建设的总体要求。因此我们对原申报书中的研究内容和研究方案进行了相应调整，以人脑标本收集、组织学处理、标本质量控制以及存储管理和共享等为项目推进重心。.至项目结题时（2020年元月），湘雅医学院人脑组织库已收集死后人全脑共108例。捐献者年龄从新生至102岁，老年较多，包括老年痴呆患者或具有阿尔茨海默氏病神经病理学特点的病例30多例。我们利用所收集的材料，发表了关于分拣蛋白细胞外沉积的原始科研论文3篇及综述1篇（附件1-4）。项目也支持了关于遗体和脑捐献推动，管理及质控等方面多篇论文发表（附件5-8，样例）。此外，湘雅医学院人脑组织库为国内十多个课题组提供了固定和/或冰冻脑组织，正在进行人脑组织学，病理学和蛋白质与核酸组学研究，相关研究有望不久成为高水平原始发现。本项目已支持课题组10多名硕士及博士生学术研究，已毕业硕士生5人及博士生2人。