皮损局部CD19hiB细胞在天疱疮发病中的作用及机制研究

Pemphigus is an organ-specific autoimmune bullous disease. However, its pathogenesis is unclear. Our previous study showed that there are a large number of CXCL13 and CD19hiB cells locally in the skin lesion of pemphigus patients. CXCR5 is highly expressed on the surface of CD19hiB cells which contain a high proportion of Dsg1 and Dsg3 specific B cells. Therefore, we speculate that local CD19hiB cells play an important role in the pathogenesis of pemphigus, and its mechanism may depend on the chemotaxis of CXCL13 and the help of Tfh cells. This project will further study the phenotype and function of CD19hiB cells in topical lesion and its correlation with the severity of the disease in pemphigus patients. At the same time, the classical animal model will be used to study the effect of CD19hiB cells on the pathogenesis of pemphigus and to determine whether their effects depend on the chemotaxis of CXCL13 and the help of Tfh cells. The study will enrich the pathogenesis of pemphigus and provide a theoretical basis for screening optimized therapeutic targets for topical treatment in the bullous disease.

天疱疮是一类器官特异性自身免疫性大疱性皮肤病，其发病机制尚不清楚。我们的前期研究发现：天疱疮患者皮损局部存在大量的CXCL13和CD19hiB细胞，该细胞表面高表达CXCR5并且包含了较高比例的Dsg1和Dsg3抗原特异性B细胞。据此，我们推测皮损局部CD19hiB细胞在天疱疮发病过程中起非常重要的作用，其机制可能依赖于CXCL13的趋化和滤泡辅助性T细胞（Tfh）的辅助。因此，本项目将进一步应用天疱疮患者临床样本研究皮损局部CD19hiB细胞的表型、功能、致病性及与疾病严重程度的相关性，同时应用经典动物模型研究过继转移皮损局部CD19hiB细胞对天疱疮小鼠发病的影响，并对其作用是否依赖于CXCL13的趋化和Tfh细胞的辅助进行深入研究，以探讨皮损局部CD19hiB细胞在天疱疮发病中的作用及分子机制。该研究将丰富天疱疮发病和局部皮损形成的新机制，为筛选精准的局部治疗靶点提供理论基础。

天疱疮是一类器官特异性自身免疫性大疱性皮肤病，其发病机制尚不清楚。随着异位淋巴结构（Ectopic lymphoid like, ELS）在类风湿性关节炎的关节滑膜及系统型红斑狼疮的肾脏等自身免疫性疾病的靶器官中发现，皮肤中淋巴细胞的浸润模式也开始受到关注。最新研究结果（项目申请人作为研究者之一）报道了天疱疮患者皮损局部有大量B细胞聚集，其中存在抗原特异性B细胞并且能够产生特异性抗体参与天疱疮皮损的形成，该发现具有重要的意义，提出了天疱疮发病的新机制，为疾病的局部治疗提供了新思路。本课题在前期研究的基础上，进行了深入研究。研究发现天疱疮患者皮损局部T、B细胞和浆细胞聚集，局部B细胞比例增加包括记忆性B细胞、浆细胞及抗原特异性B细胞；皮损局部存在大量CD19hi B细胞，该细胞处于高度活化状态，表达记忆细胞的表型，包含更高比例抗原特异性B细胞，CD19hi B细胞其表面高表达CXCR5，皮损局部高表达CXCL13，CXCL13-CXCR5的相互作用参与了CD19hi B细胞的趋化形成ELS结构；同时皮损局部T细胞分泌IL-21及IL-17显著增加，该群细胞具有Tfh样功能，可辅助B细胞发生活化、分化为抗原特异性B细胞，并进一步产生自身抗体，参与疾病的进展。同时，本课题研究l了自身免疫状态下CD4+ T-B细胞之间的相互作用，发现ICOS和CD40L在参与自身免疫疾病中T-B细胞之间的黏附和抗体产生中发挥着不同的作用，前者主要参与CD4+ T-B细胞之间的黏附，而后者为B细胞进一步分化为CD19hi B细胞，IgG及IgM的产生起着必不可少的作用，进而参与了自身免疫病的发生和发展。综上所述，本研究揭示了皮损局部CD19hiB细胞在天疱疮发病中的作用及分子机制，丰富了天疱疮发病和局部皮损形成的新机制，为精准的靶向治疗提供了理论基础。