胰腺癌中Hedgehog-Gil1信号通路的新靶基因S100A4验证及调控机制

胰腺癌恶性程度高、早期易转移。研究表明Hedgehog(Hh)信号通路、S100A4与胰腺癌的早期恶性表型和转移密切相关；Hh信号通路末端转录因子Gli1对下游靶基因的调控是该信号通路促癌的分子基础。我们前期研究发现干扰胰腺癌细胞中Gli1可显著抑制S100A4基因的转录，且发现S100A4基因转录调控区含有Gli1结合元件。因此，本项目以体外实验为抓手，采用生物信息学分析结合分子生物学方法，对胰腺癌中Gli1的下游新靶基因S100A4进行验证和鉴定，并对Gli1调控S100A4基因的表达和机制予以深入研究。拟解决如下几个问题：①阐明Hh信号通路成员和S100A4基因在胰腺癌中表达的相关性；②确立胰腺癌细胞中Gli1对S100A4基因表达的调控及其机制；③证实Gli1通过调控S100A4基因的表达对胰腺癌转移的影响；④运用上述结果，为探索胰腺癌Hh信号通路的促癌机制提供直接的证据。

关于Hedgehog信号通路与S100基因家族的关系目前文献中尚未见报道。到目前为止，国内外报道的Hedgehog信号通路与肿瘤恶性生物学行为之间的相关性尚未找到足够合理的分子机制上的确切联系。由于S100基因家族在肿瘤细胞中具有广泛的生物学功能，本研究用把Hedgehog信号通路与S100基因家族在胰腺癌细胞中联系在一起，部分地填补了Hedgehog信号通路与胰腺癌恶性表型之间尚不明确的环节。因此在理论上具有一定的创新性。本研究将基因启动子生物信息分析与分子生物学技术结合研究转录因子Gli1在胰腺癌中的调控靶基因，是一种比较巧妙的设计思路，具有一定的新颖性和合理性。.本研究鉴定了胰腺癌中Hh信号通路若干新下游靶基因，并初步探讨了其生物学功能，需要进一步深入研究这些基因在体内外实验中的生物学效应及意义，并明确其对胰腺癌早期诊断和/或靶向治疗中的价值。