TLR-9活化AP-1促进口腔黏膜上皮癌变的分子机制研究

慢性炎症与恶性肿瘤的发生发展关系密切，课题组的前期研究明确了NF-kB炎性信号通路侧重参与了口腔鳞癌的进展与转移，而另一重要的炎性转录因子AP-1则可能在口腔黏膜上皮细胞恶性转变过程中发挥了关键作用，结合文献进行分析追踪，发现原本存在于免疫细胞表面的模式识别受体TLR-9可能是激活AP-1通路、启动上皮细胞恶性变的始动因素，由此，课题组推测"异常表达于口腔上皮细胞的TLR-9模式识别受体通过激活下游AP-1信号通路参与了口腔黏膜上皮的癌变过程"，并希望采用分子干预和体内外实验研究的手段，从免疫炎症的角度对口腔黏膜上皮细胞癌变的始动及促进机制进行深入研究，探求TLR-9/ AP-1通路及其介导的免疫炎症效应在口腔黏膜上皮细胞癌变过程中的可能参与机制，为口腔鳞癌炎性发病机制的探索及临床防治提供新的启示。

慢性炎症向恶性肿瘤的转化是一个复杂的动态调控过程，涉及到的众多基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等各种生物分子元件作为“网络节点”，彼此间通过复杂的相互作用形成多维的和动态的“调控网络”，调控炎症相关性恶性肿瘤的生物学行为与表征。因此，以“炎症-不典型增生-癌”链中的调控网络为突破口，寻找动态调控网络的关键节点，分析这些关键节点在炎癌转化过程中的作用及调控规律，对于肿瘤发病机制的探讨及早期防治具有重要意义。作为候选的关键节点之一，TLR-9蛋白与口腔黏膜上皮癌变的关系一直是课题组的研究重点。本项目研究发现TLR-9蛋白在口腔鳞癌中表达增高，进一步检测发现TLR-9蛋白的表达在正常口腔黏膜上皮、炎性上皮、不典型增生及早期癌变中的表达量呈现明显的上升趋势，而且过表达的TLR-9蛋白与口腔鳞癌患者的临床分期及预后显著相关。深入研究发现过表达的TLR-9蛋白可以激活下游AP-1炎性通路，一方面启动CyclinD1与MMP-2表达而参与肿瘤细胞的增殖及侵袭，另一方面促进IL-6的合成与分泌，并借此干预免疫T细胞，介导肿瘤细胞的炎性微环境的形成及肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫背叛。本项目的研究结果显示TLR-9基因的过表达及其引发的下游炎性信号通路级联反应在口腔黏膜上皮炎癌转化过程中发挥了重要作用，TLR-9受体极有可能是口腔黏膜上皮炎癌转化动态调控网络过程中的关键节点之一，AP-1炎性信号通路及下游炎性分子的过表达在口腔黏膜上皮癌变过程中发挥了重要作用。因此，应用特异性的TLR-9基因表达抑制技术及AP-1通路上的关键炎性分子的靶向封闭技术，对口腔鳞癌的炎癌转化评估及早期防治具有重要的临床应用前景，对包括口腔鳞癌在内的头颈部鳞癌免疫炎性发病机制的探索也会提供新的思路。