线粒体动力学调控的星形胶质细胞激活在sigma-1受体抗抑郁活性中的作用研究

Recently studies have shown that sigma-1 receptor may be a novel target for the development of antidepressants, however, the mechanism of sigma-1 receptor- induced antidepressant activity remains obscure. Dysfunction of astrocyte involves in pathophysiology process of depression. Our previous study revealed that sigma-1 receptor promotes activation of astrocyte in the depression. Mitochondrial dynamics gains a central role in the activation of astrocyte, and may be regulated by sigma-1 receptor. Thus, we proposed that mitochondrial dynamics contribute to sigma-1 receptor- altered activation of astrocyte, finally produce antidepressant activity. This project will adopt chronic unpredicted mild stress- induced depression model, primary astrocyte culture and primary neuron-astrocyte co-culture model, with the methods including behavior test, immunofluorescence, immunoblotting, co-immunoprecipitation, overexpression or knockdown etc., to elaborate the mechanism of antidepressant activity of sigma-1 receptor. That will help us understand the pathogenesis of depression, and provide the scientific basis for the novel antidepressant development.

近来研究发现sigma-1受体是抗抑郁治疗的新型潜在靶点，然而其抗抑郁作用机制未明。星形胶质细胞失活参与了抑郁症的发生发展，本课题前期研究发现，sigma-1受体可以促进抑郁症中星形胶质细胞的激活。基于线粒体动力学在星形胶质细胞激活中的重要作用，以及sigma-1受体对线粒体动力学的潜在调控功能，本课题提出sigma-1受体通过调控线粒体动力学，从而促进星形胶质细胞激活，最终起到抗抑郁作用。课题将结合慢性不可预知性温和应激所致抑郁症等动物模型以及原代星形胶质细胞培养、神经元-星形胶质细胞共培养等细胞模型，采用行为学、免疫荧光、免疫印迹、免疫共沉淀、过表达或干扰等技术手段，从星形胶质细胞及线粒体动力学等崭新的角度，深入阐述sigma-1受体抗抑郁作用机制。这将有助于人们理解抑郁症的发病机制，为寻求新的抗抑郁治疗靶点提供科学依据。

研究背景：.抑郁症是一种常见的严重精神类疾病，危害患者的身心健康，也造成巨大的经济、社会负担。目前临床常见抗抑郁药物存在着起效慢、治愈率低等缺点。因此，深入研究抑郁症发病机制、寻求新的治疗策略具有重要的临床意义和社会价值。既往研究和本课题组前期实验结果均表明，sigma-1受体是一种治疗抑郁症的新型潜在靶点。我们前期研究结果首次表明，sigma-1受体激活剂SOMCL-668具有快速起效的抗抑郁作用，并且这种作用可能与星形胶质细胞激活有关，因此本课题将从星形胶质细胞的角度去研深入阐释sigma-1受体的抗抑郁作用。.研究内容：.本研究重点研究1.sigma-1受体对星形胶质细胞的激活作用；2.sigma-1受体对线粒体动力学的作用；3.星形胶质细胞活性对sigma-1受体抗抑郁活性的影响； .重要结果:.1.sigma-1受体激动剂或过表达后，均可以增加星形胶质细胞GFAP表达，并促进其增殖、迁移，表现为促进星形胶质细胞激活。具体的机制涉及到ERK1/2，GSK3β，以及线粒体动力学改变。.2.抑制星形胶质细胞活性可以减少sigma-1受体抗抑郁活性，而且星形胶质细胞特异性激活sigma-1受体足以发挥抗抑郁作用。.科学意义：.本项目首次发现sigma-1受体对星形胶质细胞的调控作用，并从星形胶质细胞角度深入了探索sigma-1受体的抗抑郁作用。以上实验结果将为人们深入了解抑郁症的发生机制，寻求新的抗抑郁治疗策略提供科学依据。