癌周LEC分泌CXCL1促进舌癌细胞淋巴道转移的分子机制研究

舌鳞状细胞癌容易发生淋巴道转移，出现转移的患者5年生存率将显著降低，如何遏制舌癌细胞的淋巴道转移是提高患者生存率的关键。癌细胞淋巴道转移机制涉及面广而复杂，到目前为止对包括舌癌在内的有关癌细胞的淋巴道转移分子机制还知之甚少。研究证实癌细胞与微环境的相互作用是动态和双向的，如何理解癌细胞与癌周淋巴管内皮细胞（LEC）间相互作用是阐明癌细胞淋巴道转移机制的关键之一。本课题着眼于癌周LEC与舌癌细胞的相互作用机制，在课题组前期研究的基础上，以LEC分泌的CXCL1作为突破口，采用多种现代分子生物学技术，从Rho、Rac及PI3k等分子层面、以及通过CXCR2下游分子的鉴定等途径着重研究该因子对舌癌细胞迁移、运动与增殖等行为的影响，以期能够阐明舌癌细胞淋巴道定向转移的机制，更好地解释CXCL1作用于舌癌细胞的分子途径，对分子靶向抗舌癌淋巴道转移治疗的靶点选择具有重要理论意义。

癌细胞与淋巴管内皮细胞（Lymphatic endothelial cell, LEC）的相互作用是目前研究肿瘤淋巴道转移机制的热点，其中细胞因子介导的癌细胞与LEC的相互作用是一个新的研究方向。CXCL1又称GROα（Growth-regulated oncogene α），属于CXC类趋化因子，除了在炎症及创伤修复中发挥作用，在肿瘤的转移过程中，也是促进转移的一个重要因素。在口腔癌中，CXCL1的表达与肿瘤白细胞浸润及淋巴道转移关系密切。但CXCL1促进舌癌细胞淋巴道转移，尤其是LEC分泌CXCL1指导舌癌细胞发生定向淋巴道转移的分子机制研究，目前还是空白。本课题着眼于癌周LEC与舌癌细胞的相互作用机制，以LEC分泌的CXCL1作为突破口，着重研究该因子对舌癌细胞迁移、运动、增殖等行为的影响，以期能够阐明舌癌细胞淋巴道定向转移的机制。通过研究发现：①不同浓度CXCL1对LNMTca8113细胞迁徙能力有不同影响，随着CXCL1浓度的增加，细胞的迁移能力逐渐增强，CXCL1对细胞LNMTca8113的迁徙能力和药物浓度有剂量依赖关系；；②阻断LNMTca8113细胞中RhoA 和Rac1的表达能够降低CXCL1对细胞迁移能力的影响。 ③CXCL1能够促进AKT的磷酸化水平，发挥其促进细胞增殖的作用。CXCL1干预后，RhoAGTPase，Rac1GTPase活性增强，说明两个分子在CXCL1发挥功能途径中具有重要作用。④阻断RhoA，Rac1表达，能够有效阻断舌癌细胞伪足形成，阻断细胞骨架重组。总之，本研究不仅探讨了癌细胞的趋化和运动的关键分子，而且从CXCL1受体角度，进行下游分子鉴定，寻找细胞骨架重组相关分子的上游分子，更好解释CXCL1作用于舌癌细胞的分子途径。