胚胎期暴露抗精神病药影响海马神经元生成和认知功能的机制研究

Psychiatric disorders are relatively common among women of childbearing age. However, the use of antipsychotics during pregnancy remains controversial. The potential embryotoxicity of the antipsychotics has to be weighed against the risk of relapse following drug discontinuation, and the decision-making must be based on extensive research evidence. Previous animal studies indicate that in utero exposure to some antipsychotics can impair the cognitive function of offspring, but the underlying mechanisms remain unknown. Because antipsychotics primarily act on dopaminergic and serotonergic neurotransmission, which critically modulates neurogenesis both in embryonic stages and adulthood, prenatal antipsychotics exposure may impair the development and plasticity of brain circuits. The present study aims to examine the effects of chronic prenatal administration of different antipsychotics on neurogenesis in the dentate gyrus and hippocampus-dependent cognitive function in different developmental stages. An antipsychotic with most significant negative effects on neurodevelopment will be selected based on the results, and potential intracellular signaling mechanisms through which dopamine and serotonin receptors modulate the effects will be further investigated. This study will help to clarify whether commonly used antipsychotics may affect the development and plasticity of hippocampus, explore the possible intervention strategies for the negative effects, and provide important experimental evidence for antipsychotic treatment during pregnancy in clinical practice.

育龄女性患有精神病性障碍在临床上并不少见。由于抗精神病药存在潜在胚胎毒性，而孕期停药又会带来疾病复发的风险，孕期能否使用抗精神病药仍然存有争议。以往动物研究提示，胚胎期暴露某些抗精神病药引起子代出现认知行为的损害，然而具体机制尚不清楚。由于抗精神病药主要作用的多巴胺和5-羟色胺神经递质系统既参与神经传递又影响胚胎期和成年期的神经元生成，因此宫内暴露抗精神病药可能损害子代大脑环路发育与可塑性。本研究将观察不同抗精神病药孕期给药后，子代在不同年龄段的海马齿状回神经元生成及相关认知功能的改变。随后，筛选出对子代神经发育产生负面影响最显著的药物，探讨多巴胺与5-羟色胺受体及下游信号通路在海马发育与可塑性中的作用。本研究有望初步明确临床上常用抗精神病药在动物孕期给药后是否会影响子代海马发育与可塑性，探索针对宫内暴露抗精神病药负面作用的可能干预方式并阐述其作用机制，从而为临床上的孕期用药提供实验依据。

育龄女性患有精神病性障碍者在临床上并不少见，由于抗精神病药存在潜在胚胎毒性，而孕期停药又会带来疾病复发的风险，孕期能否使用抗精神病药因为研究证据不足仍然存有争议。由于缺少追踪时间较长的前瞻性随访临床研究，孕期使用抗精神病药对子代神经发育是否会产生远期影响的证据尤其缺乏。另一方面，目前关注此方面的基础研究也非常少。为了探索孕期暴露抗精神病药对小鼠子代海马齿状回的发育和可塑性是否产生远期影响及可能的机制，我们主要开展了以下三方面的研究。首先，本研究采用孕期小鼠给药模型，研究第一代抗精神病药氟哌啶醇（2.5mg/kg）及第二代抗精神病药利培酮（2.0mg/kg）对子代发育的影响。研究发现孕期暴露利培酮和氟哌啶醇均显著破坏了成年子代小鼠的认知功能，而对其焦虑样行为无影响。两者都显著破坏了雄性子代成年期海马齿状回神经元生成及颗粒细胞的树突结构、降低了树突棘密度。氟哌啶醇对树突发育的破坏作用要比利培酮更加显著。其次，我们研究了宫内暴露第三代抗精神病药阿立哌唑对小鼠子代神经发育的影响，结果提示胚胎期暴露3mg/kg和10mg/kg的阿立哌唑显著破坏了成年雄性小鼠子代海马依赖的认知功能，而对其焦虑水平无影响。胚胎期暴露3mg/kg阿立哌唑显著影响了海马内多巴胺递质和5-HT递质含量及多巴胺信号通路。胚胎期暴露阿立哌唑也显著破坏了成年子代海马齿状回的可塑性。最后，我们研究了丰富环境对孕期给药致子代神经发育负性影响的干预作用。结果表明丰富环境逆转了宫内暴露阿立哌唑所致空间学习记忆功能破坏及齿状回神经元发育异常。本研究结果提示孕期暴露抗精神病药均可以引起子代海马齿状回神经发育和认知功能的长期改变；海马齿状回可塑性的改变可能是孕期暴露抗精神病药引起子代认知功能改变的原因之一。丰富环境是一种有效的干预方式。虽然我们的研究结果不能直接外推到临床实践，但是为孕期暴露抗精神病药对子代大脑发育和认知行为的影响提供了重要的实验证据。