RIG-I负向调控炎症因子IL-6效应信号通路的作用和机制研究

Inflammatory cytokine IL-6 effector signaling and downstream activation of STAT3 play important roles in the initiation and progression of inflammation. The regulatory mechanism of IL-6 effector signaling is an important question in the research of innate immunity. RIG-I is an intracellular sensor of viral RNA and play critical roles in host antiviral innate immune response. However, the roles of RIG-I in the regulation of inflammatory cytokines effector signaling, especially in IL-6 effector signaling, remain elusive up to now. We previously reported the RIG-I promoted interferon effector signaling, which was published in Cancer Cell (2014, 25: 49-63) (IF: 23.5) as the first author. Also, we found that IL-6 effector signaling and STAT3 activation were significantly enhanced in RIG-I knockout mice. Hence, we intend to investigate the roles of RIG-I in the regulation of IL-6 effector signaling, especially STAT3 phosphorylation and activation. Moreover, we intend to investigate the roles of RIG-I in the liver inflammatory mouse disease models, so as to suggest new mechanisms and therapeutic targets for liver inflammation.

炎症因子IL-6的效应信号通路及下游STAT3的磷酸化活化在炎症启动和进展中发挥关键作用，其效应信号通路的调控机制是炎症研究领域中重要的前沿科学问题。RIG-I是胞内病毒RNA的识别受体，在抗病毒天然免疫应答中发挥关键作用。但是，RIG-I是否对炎症因子效应信号通路尤其是IL-6效应通路具有调控作用目前未知。申请人前期报道了RIG-I在干扰素效应信号通路中的调控作用和机制，以排名第一发表于Cancer Cell（2014,25:49-63）（IF:23.5）。同时我们发现，在RIG-I敲除小鼠中，IL-6效应信号通路及下游STAT3的磷酸化活化显著增强。据此，本工作拟进一步研究RIG-I调控IL-6的效应信号通路尤其是STAT3磷酸化活化的作用和机制，并结合肝脏炎症小鼠疾病模型，探求RIG-I在肝脏炎症疾病进展中的作用及其作为干预靶点和预警指标的价值，以期为肝脏炎症提出新机制和干预新思路。

本项目按照申请书中研究计划执行，探讨了RIG-I通过抑制IL-6效应信号通路进而抑制肝脏炎癌转化的作用和分子机制，也同时发现RIG-I能够通过促进HMGCR的活化进而促进肝脏脂肪化和NASH相关肝癌发生的功能和机制，本工作项目负责人以末位通讯作者投稿至Cell期刊，目前正处于审稿过程中。此外，我们发现肝癌诱导脾脏产生新型细胞亚群Ter-细胞，进而通过分泌artemin促进肝癌进展的作用和机制，本工作项目负责人以共同第一作者于2018年发表于Cell（IF：38.6）期刊。我们发现DDX家族分子DDX46负向调控干扰素表达的功能和机制，本工作项目负责人以共同第一作者于2017年发表于Nature Immunology（IF：20.4）期刊。我们发现IFIT3在调控肝癌干扰素治疗效应中的功能和机制，本工作项目负责人以共同第一作者于2017年发表于Hepatology（IF：14.6）期刊。我们发现miR-199在调控肝细胞凋亡和肝癌发生中的功能和机制，本工作项目负责人以末位共同通讯作者于2020年发表于Oncogenesis（IF：6.1）期刊。