慢性吗啡镇痛耐受中脊髓脂氧素对炎症小体的调控及其机制

Chronic pain including neuropathic pain, cancer pain and inflammatory pain has disastrous influence on patients' life quality. Opioids, especially morphine, are potent and effective analgesics but their utility is greatly limited by the development of antinociceptive tolerance. ?Two possible mechanisms for morphine tolerance are postulated as within-system (mu opioids receptor, MOR desensitization/ resensitization dysfunction) and between-systems (glutamatergic receptor system and glial activation with the release of proinflammatory cytokines) adaptation. We found in our pilot study that lipoxins, the endogenous braking signal for inflammation, can stop the formation of chronic morphine tolerance at the early state which might be associated with inhibiting the activity of inflammasome. The present project was designed to investigate the role lipoxins and its' modulating effects on inflammasome activity and hence on the neuroinflammation changes in chronic morphine tolerance. The present study will shed light on developing new pain therapeutics that limit the formation of morphine tolerance and also other opioids tolerance.

神经病理性疼痛、癌痛、炎症痛等慢性痛严重危害人类健康。吗啡是目前临床针对中、重度疼痛最有效的镇痛药物之一，但是吗啡镇痛耐受严重限制了它的临床应用。Mu阿片受体（MOR）的持续脱敏与复敏障碍（系统内机制）以及胶质细胞激活、炎性细胞因子、其他受体（如delta阿片受体DOR、NMDA受体等）活动间接作用（系统间机制）都与吗啡镇痛耐受密切相关，但具体机制仍待深入探讨。我们近期发现，在慢性吗啡镇痛模型上，内源性脂类抗炎介质，炎症的刹车信号分子，脂氧素及其代谢稳定类似物ATL能有效对抗吗啡耐受形成，尤其值得关注的是，早期单次给予脂氧素，吗啡耐受发生了"刹车"现象，后面数天继续多次给予吗啡未发生显著镇痛耐受现象。本课题将在慢性吗啡镇痛耐受模型上，从脊髓的炎症小体（inflammasome）功能活动变化及脂氧素的调控作用入手，探讨慢性吗啡镇痛耐受的细胞与分子机制。本研究将为提高吗啡镇痛疗效提供理论依据。

神经病理性疼痛、癌痛、炎症痛等慢性痛严重危害人类健康。作为是目前临床针对中、重度疼痛最有效的镇痛药物之一，吗啡镇痛耐受严重限制了它的临床应用。神经炎症的正负性调控因素在吗啡镇痛耐受中的作用至关重要。 本项目在慢性吗啡镇痛耐受模型上观察了脂氧素及其代谢稳定类似物ATL以及新的炎性细胞因子IL-33对吗啡镇痛耐受的影响，并从脊髓炎症小体功能活动变化及相关信号转导通路探讨慢性吗啡镇痛耐受的细胞与分子机制。研究发现，在慢性吗啡镇痛耐受模型上，单次鞘内给予ATL可显著抑制慢性吗啡耐受的发展，且ATL阻断吗啡耐受的作用是呈剂量依赖性的。在慢性吗啡耐受的模型大鼠鞘内注射ATL前一小时使用ALXR特异性抑制剂Boc-2，观察阻断ALXR后ATL逆转吗啡耐受作用的变化情况。在脊髓， ALXR阳性信号主要存在于神经元，少量存在于星形胶质细胞，不与小胶质细胞共标。Boc-2可翻转ATL对吗啡耐受的作用。耐受形成初期，吗啡通过激活神经元内PI3k/Akt信号转导通路的激活，引起脊髓内Caspase-1自我切割成熟增加及依赖成熟Caspase-1活性的NALP1炎症小体的激活，引起脊髓神经元中成熟IL-1的大量产生和释放，最终导致慢性吗啡耐受的持续发展。在脊髓白细胞介素33（IL-33）的受体ST2基因敲除小鼠，或者外源性给与ST2中和抗体，吗啡镇痛耐受形成延缓，累加剂量曲线左移，提示IL-33及其受体活动在慢性吗啡镇痛耐受中起重要作用。脊髓PI3k/Akt-mTOR-nNOS通路参与IL-33/ST2通路介导的小鼠慢性吗啡耐受。