慢性痛导致抑郁情感障碍的神经可塑性调控机制

由神经损伤、肿瘤、炎症性病变等引起的神经痛、癌痛、炎症痛等慢性痛严重危害人类健康。尤为严重的是，慢性疼痛作为重要的躯体和心理上的应激源，导致脑功能的持续紊乱及脑结构的逐步损害，诱发或加重身心痛苦，使抑郁成为慢性疼痛体验的直接后果或其固有的一部分。本课题将在慢性神经病理性疼痛模型上，从海马等脑区胶质细胞激活的正负性调控因素、基因的表观遗传学修饰变化及其对神经元凋亡与新生、神经元信息传递及突触改变等可塑性变化的影响入手，多层次汇聚神经可塑性的调控因素，探讨慢性痛导致抑郁样情绪障碍的细胞与分子机制。这一研究，不仅有助于进一步改善临床治疗慢性痛的疗效、减少慢性痛导致抑郁症的发生提供实验和理论支撑，而且可以促进我们对脑高级功能的认识。

神经病理性疼痛是一种临床常见的慢性痛。 长期神经痛可作为重要的躯体和心理上的应激原，导致脑功能的持续紊乱，进而产生抑郁、焦虑等精神障碍。神经痛对患者造成的精神伤害不容忽视。大量国内外研究证实，外周疼痛可使大鼠脑内胶质细胞活化，促炎性细胞因子表达增加。海马脑区与情绪活动密切相关，有文献表明海马内的神经炎症是疼痛诱发精神障碍的重要发病机制之一，但尚未被完全阐明。NALP1炎症小体是由不同蛋白分子聚合而成的一类复合物。在各种伤害性信号刺激时，炎症小体可被激活从而水解其组成结构中的pro-caspase-1分子使其成为成熟caspase-1。成熟的caspase-1从复合物中大量释放并通过其蛋白酶活性剪切IL-1β前体分子使其成为具有生物学活性的成熟IL-1β，进而参与炎症反应过程。本课题旨在阐明NALP1炎症小体在神经痛诱导的抑郁样情绪障碍的形成与发展中的具体机制。采用经典的CCI神经痛大鼠模型，行为学实验显示，神经痛大鼠在术后第7天即出现抑郁样与焦虑样行为，并可持续至术后21天。在神经痛大鼠术后第7天，海马中NALP1炎症小体大量激活，其产物成熟caspase-1、成熟IL-1β显著升高。在神经痛大鼠海马中，caspase-1（前体+成熟）分子在主要分布于神经元，部分分布于星形胶质细胞，而与小胶质细胞不共标。通过海马内长期给予炎症小体产物caspase-1抑制剂抑制海马内成熟caspase-1活性，可以显著缓解神经痛大鼠抑郁样行为以及海马内升高的成熟IL-1β。通过以上结果我们得出，海马炎症小体可能参与神经痛大鼠抑郁样行为的形成且抑制海马炎症小体的激活可能成为今后治疗神经痛诱导的抑郁样精神障碍的潜在作用靶点。