髓鞘异常作为阿尔茨海默氏病发病机制及治疗靶点的探讨

The mechanism of Alzheimer’s disease (AD) is unknown, and there are no treatments currently available that can effectively slow or halt the progression of the disease. Our preliminary experiments have shown that there is abnormal mylin in the brain of AD mice and myelin-protective quetiapine can prevent and treat memory impairment and β amyloid (Aβ) pathology in AD mice. These indicate the pathological process underlying AD involves abnormality in brain myelin which may be related to the altered neural connectivity. In order to clarify whether myelin dysfunction is the cause or result of AD, we will investigate myelin dysfunction at different stages of AD and determine the role of myelin dysfunction in AD memory processing using a transgenic mouse model of AD. Meantime, whether aggravating myelin dysfunction by Cuprizone administration impairs memory and increases β amyloid (Aβ) plaque formation, and whether quetiapine is able to target myelin dysfunction and prevents or slows the progression of AD, will also be investigated. The project will employ a multidimensional approach, including molecular measurement for myelin and Aβ protein, cellular measurement for brain pathology including abnormal myelination, and behavioral measurement for learning and memory in mice. This project will be the first report to investigate whether myelin dysfunction is the cause or consequence of AD and to explore myelin as a potential therapeutic target for future AD drug development.

阿尔茨海默病(AD)发病机制未明,目前尚无有效的治疗方法。我们前期研究显示AD模型小鼠脑内存在着髓鞘异常，而对髓鞘有保护作用的喹硫平能防治AD模型鼠的记忆障碍和β淀粉样蛋白（Aβ）病理，表明脑髓鞘的异常可能会导致神经网络纤维的链接异常从而在AD的发病机制中有关键的作用。为了进一步验证AD脑髓鞘异常与AD发病的因果关系，本课题拟用转基因AD模型鼠来研究AD发病前及不同病程中的脑内髓鞘异常，用Cuprizone来加速髓鞘异常或用喹硫平来减缓髓鞘异常以评价髓鞘异常与AD记忆障碍和脑Aβ沉积形成的老年斑等病理的联系，并确定髓鞘异常在AD记忆障碍和脑病理中的角色；将采用分子学方法检测髓鞘和Aβ相关蛋白，用细胞学方法检测脑病理及与髓鞘相关脑组织细胞结构，并结合行为方法学评估小鼠记忆的变化。本课题将首次探讨AD脑髓鞘功能障碍是AD发病的原因还是结果，并探讨髓鞘作为AD新治疗靶点的可能性。

阿尔茨海默氏病(AD)发病机制未明,目前尚无有效的治疗方法。AD是一种与年龄密切相关的，主要表现为与进行性认知记忆障碍和神经精神症状相关的神经退行性疾病。转基因小鼠表达与AD相关的家族性突变基因例如淀粉样前体蛋白（APP）和依赖早老素presenilin 1(PS1)时，会显示出AD的许多临床和病理特点。我们利用APP/PS1双转基因AD模型小鼠展开了对AD发病机理和潜在治疗新方法的研究。喹硫平是一种非典型抗精神病药物，广泛用于精神分裂症和AD行为异常的治疗。.我们的研究表明在AD雄性小鼠2月龄（AD患病的早期阶段）时开始持续给予喹硫平（0或5毫克/公斤/天，饮用水）7个月后，AD鼠在resident-intruder攻击实验中的攻击行为以及在高架十字迷宫实验中的焦虑行为得到了缓解，同时在Y-迷宫的记忆障碍也得到了缓解。分子生物学的检测结果表明喹硫平减少了AD鼠脑海马中增加的氧化应激蛋白标记物nitrotyrosine的蛋白表达，同时缓解了AD鼠脑海马中髓鞘蛋白的异常减少。氟西汀是一种抗抑郁药，广泛用于抑郁症和AD行为异常的治疗。我们的研究表明在AD小鼠2月龄时开始持续给予氟西汀（0或10毫克/公斤/天，i.p.）1个月后，AD鼠在Y-迷宫实验中短时记忆障碍得到了缓解，同时在明暗箱实验中的焦虑行为及悬尾实验中的抑郁行为也得到了缓解。分子生物学的检测结果表明与未用药的AD转基因鼠相比，氟西汀用药的AD转基因鼠脑皮质中Abeta 42总量有显著减少，同时氟西汀用药显著地增加了AD转基因鼠脑皮质中神经保护蛋白脑源性生长因子（BDNF）的含量。这些结果表明，喹硫平和氟西汀可用于治疗AD记忆障碍等行为异常，并且喹硫平和氟西汀对AD记忆障碍等行为异常的治疗作用可能与其神经保护作用及其对AD脑内髓鞘异常等病理的调控相关。