5-HT在炎性相关结直肠癌中的双重作用及分子机制

Colorectal cancer (CRC) is the most common cancer of the gastrointestinal tract. CRC is frequently associated with chronic inflammation, with the intestinal epithelial cell barrier playing an important protective role against the epithelial infections and injuries that cause colitis. Previous studies have demonstrated that transforming growth factor beta (TGF-β) signaling has a dual function in colorectal tumorigenesis, but the underlying mechanism for the dual function is unclear. Our preliminary studies have shown that 5-HT has a dual function in colitis-associated cancer (CAC) tumorigenesis through binding to 5-HT2B in intestinal epithelial cells, and preliminary verified that this dual function may be achieved through the regulation of TGF-β signaling pathway. On the basis of these data, we will further investigate the regulatory role of 5-HT in colorectal tumorigenesis, and dissect out the mechanisms underlying the dual roles of 5- HT in the regulation of colorectal tumor. We believe this project will provide new understanding to 5-HT function and a new approach to treatment of colorectal cancer.

结直肠癌（CRC）是胃肠道中常见的恶性肿瘤。结直肠癌的发生常与慢性炎症相关，肠上皮屏障对引起肠炎的感染和损伤起着重要的保护作用。研究表明转化生化因子β（TGF-β）信号通路在结直肠癌发生发展中具有早期抑癌、晚期促癌的双重功能，但对这种双重作用的调控机制尚不清楚。我们的前期研究发现，五羟色胺（5-HT）通过与肠道上皮细胞中的五羟色胺2B受体（5-HT2B）结合，对炎性相关结直肠癌（CAC）有早期抑癌、晚期促癌的双重调控作用，且初步发现这种双重作用可能是通过调控TGF-β信号通路来实现的。本项目将在此研究基础上，明确5-HT对CAC肿瘤发生发展的双重作用，揭示5-HT通过5-HT2B对TGF-β信号通路的调控机制，阐明5-HT调控肠道肿瘤的分子机制。本项目的实施将为5-HT的功能提供一个新认识，对肠道肿瘤的治疗提供新思路。

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）为世界范围内第三大恶性肿瘤。炎症相关结直肠癌（Colitis-associated colorectal cancer，CAC）是结直肠癌的一个亚型，其与结直肠炎症密切相关，主要发生在炎症性肠病患者中。CAC恶性程度高，预后差，严重影响患者生存质量。因此，探索CAC发病的分子机制为预防该病的发生具有重要意义。血清素（5-羟色胺，5-HT）通常被认为与CAC有关，但在不同的研究中，5-HT对CAC的影响呈不同的结果：有研究认为5-HT促进CAC，也有研究认为5-HT抑制CAC；且5-HT在CAC发生和发展中的多种分子作用尚未得到全面研究。为了研究5-HT通过五羟色胺2B受体（5-HT2B）对CAC发挥作用，我们构建了Htr2blox/lox基因敲除鼠，通过与villin-Cre小鼠和villin-CreERT2小鼠繁殖产生了在肠上皮细胞中特异性敲除编码5-HT2B蛋白的Htr2b基因的条件性敲除小鼠。在氧化偶氮甲烷（Azoxymethane，AOM）/葡聚糖硫酸钠（Dextran sulfate sodium，DSS）诱导下构建急性炎症模型和CAC模型，通过体重、结直肠长度、结直肠炎症严重程度和结直肠组织的组织学分析等实验探究5-HT/5-HT2B对结直肠炎症的影响。在这里，我们证明5-HT通过与肠道上皮细胞中的5-HT2B结合，对CAC有早期抑癌、晚期促癌的双重调控作用，且发现这种双重功能是通过调控TGF-β信号通路来实现的。正常IECs中5-HT2B的缺乏导致结肠炎诱导的肠道炎症增强，这一过程是通过5-HT/5-HT2B信号激活TGF-β/SMAD信号通路来抑制IL-6/STAT3，从而抑制CAC的发生和发展。相反，在CAC晚期敲除5-HT2B可抑制肿瘤进展，这一过程是通过5-HT/5-HT2B信号激活Akt1从而促进肿瘤发展。敲除Akt1可消除5-HT促瘤作用。我们阐明了5-HT/5-HT2B/TGF-β信号轴在结肠肿瘤发生中的双重作用，该信号轴CAC起始阶段抑制CAC的发生和发展，但在CAC晚期则促进CAC的发展。我们的研究结果表明，5-HT2B可能独立于微环境发挥作用，并作为靶点独立调节肠上皮中5-HT的功能，从而为预防治疗和个性化抗癌治疗策略提供了新的途径。