蛋白激酶ERK1/2介导GLP-1改善胰岛β细胞功能障碍作用研究

β-cell dysfunction caused by glucotoxicity plays a pivotal role in the development and progression of type 2 diabetes. GLP-1, an incretin hormone secreted by intestinal L-cells, has been reported to improve the dysfuction of β-cell caused by glucotoxicity, but the underlying mechanism is not fully understood. It is approved that β-cell dysfunction induced by glucotoxicity was related to activation of ERK1/2. Our preliminary results show that inhibition of ERK1/2 is protective on β-cell at glucotoxicity, and GLP-1 shows an inhibitory effect on ERK1/2 activation, block of ERK1/2 activation has a synergistically protective effect with GLP-1 on β-cell dysfunction caused by glucotoxicity. We hypothesize that ERK1/2 plays an important role in the protection of GLP-1 on β-cell dysfunction. In the present study, we will study the role of ERK1/2 in the process of β-cell dysfunction induced by glucotoxicity. Meanwhile, we will investigate whether the protection of GLP-1 on β-cell depends on its inhibition on ERK1/2 at glucotoxicity. Moreover, we will explore the mechanism of GLP-1 inhibits ERK1/2 activation. And what's more, we will elucidate the role of ERK1/2 in the protection of Exendin-4 on pancreatic β-cell dysfunction in diabetic db/db mice. Therefore, we will provide scientific evidence for illustration of protection of GLP-1 on β-cell dysfunction.

葡萄糖毒性所致胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病发生发展关键环节。GLP-1作为治疗2型糖尿病药物其改善β细胞功能障碍的作用机制尚不完全清楚。糖毒性诱导ERK1/2过度激活与其诱发β细胞功能障碍有关。我们前期研究证实抑制ERK1/2激活对糖毒性β细胞具有保护作用，并且GLP-1在糖毒性β细胞中显著抑制ERK1/2活化，抑制ERK1/2激活能够增强GLP-1对β细胞的保护作用。因此，我们推测ERK1/2可能介导GLP-1对糖毒性β细胞的保护作用。本项目拟探讨：①ERK1/2是否介导糖毒性对β细胞损伤作用；②GLP-1抑制ERK1/2激活作用是否介导其改善糖毒性β细胞功能障碍的作用；③GLP-1抑制糖毒性诱导ERK1/2激活的机制;④ERK1/2在Exendin-4改善db/db小鼠胰岛β细胞功能中的调节作用。本项目研究结果将为阐明GLP-1改善胰岛β细胞功能障碍机制提供新的科学依据。

糖尿病是严重危害人类健康的疾病之一。葡萄糖毒性所致胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病发生的重要环节。GLP-1作为治疗2型糖尿病药物其改善β细胞功能障碍的作用机制尚不完全清楚。新型番荔枝酰胺衍生物FLZ具有很强的神经保护作用，但FLZ是否具有抗糖尿病作用未见报道。近年研究表明，减重手术尤其是胃旁路手术是一种有效治疗2型糖尿病的方法，但其机制仍不明确。因此，本项目对FLZ是否具有治疗糖尿病作用、GLP-1改善β细胞功能障碍的机制以及胃旁路手术抗糖尿病的机制进行了探讨。. 本项目研究发现：1.GLP-1显著抑制高糖对β细胞ERK1/2的激活作用；并且抑制ERK1/2增强GLP-1对糖毒性β细胞的保护作用。2.新型化合物FLZ通过激活蛋白激酶Akt改善糖毒性β细胞功能障碍：FLZ显著降低糖毒性诱导的β细胞凋亡及胰岛素分泌功能障碍；并且FLZ增加转录因子PDX-1的表达并促进其进入细胞核；进一步研究发现FLZ激活Akt，并且抑制Akt阻断FLZ保护β细胞作用。3. GLP-1信号通路参与胃旁路手术改善糖尿病胰岛β细胞功能作用：RYGB显著降低糖尿病GK大鼠的血糖、增加循环胆汁酸水平，并增加胰岛GLP-1受体（GLP-1R）及其下游腺苷酸环化酶8（ADCY8）的表达。RYGB大鼠胰岛β细胞对GLP-1刺激的胰岛素分泌以及β细胞电活动显著增强。此外，胆汁酸受体FXR可以调控GLP-1R和ADCY8的表达。因此，这些研究结果将为阐明GLP-1和RYGB治疗糖尿病的机制提供新的科学依据，也将为开发新的治疗2型糖尿病的药物奠定基础。