menin介导的GLP-1改善胰岛β细胞功能的新机制

GLP-1 improves glucose homeostasis in patients with type 2 diabetes, mostly by stimulating pancreatic β-cell proliferation and insulin secretion. However, the precise mechanism underlying these actions is not clear. It is reported that menin suppresses β-cell proliferation and insulin production. Deletion of the Men1 gene enhances proliferation of pancreatic islet cells and prevents streptozotocin-induced hyperglycemia in mice.We found that PKA, activated by GLP-1, could bind to and phosphorylate menin. Moreover β-cells treated with GLP-1 showed higher level of menin phosphorylation, indicating GLP-1 improves β-cell function probably through PKA mediated menin phosphorylation. Thus, in this proposal, Whether menin phosphorylation is involved in GLP-1 induced pancreatic β-cell proliferation and insulin secretion will be investigated, then we will seek for the gene（s） regulated by menin phosphorylation.Finally mechanism by which menin controls the expression of the target genes will be elucidated.These studies will likely unravel novel pathways related to GLP-1 in the treatment of type 2 diabetes, which may serve for the futrue development of new drugs.

GLP-1通过多种途径改善II型糖尿病患者的血糖情况，其中以促进胰岛β细胞增殖和胰岛素分泌的作用最为显著，但GLP-1实现这些功能的具体机制现在仍不清楚。有研究报道menin抑制胰岛β细胞的增殖和胰岛素合成，在小鼠中敲除Men1基因可以促进胰岛细胞增殖并避免链脲霉素诱导的高血糖。我们发现，被GLP-1激活的PKA蛋白可以结合并磷酸化menin；经GLP-1处理后，胰岛β细胞内menin磷酸化水平升高，提示在胰岛β细胞中，GLP-1可能通过PKA催化磷酸化menin来发挥其生物学功能。本项目拟明确menin磷酸化在GLP-1诱导的胰岛β细胞增殖和胰岛素分泌中的关键生物学功能，筛选鉴定受磷酸化menin调控的关键靶基因，阐明磷酸化menin对靶基因的调控规律。这将有助于揭示磷酸化menin介导的GLP-1改善胰岛β细胞功能的全新机制及相关的信号通路，为GLP-1相关药物的研发提供新的思路。

Menin通路和GLP-1（胰高血糖素样肽）通路在胰岛β细胞的功能调控中都发挥着重要的作用，menin抑制胰岛β细胞功能而GLP-1促进胰岛β细胞功能。然而GLP-1是否或如何参与抑制menin的功能现在仍未有报道。本研究发现GLP-1通过下游PKA（蛋白激酶A）直接在Ser487位点磷酸化menin，进而减弱menin对胰岛素基因表达以及胰岛β细胞增殖的抑制作用。在机制上，menin在Ser487位点磷酸化之后，与细胞核中骨架蛋白actin和myosin IIa蛋白结合增强，从而从Ins1基因启动子区域脱离下来，这一过程导致组蛋白甲基转移酶SUV39H1和组蛋白去乙酰化酶HDAC1与Ins1基因启动子结合减弱，丧失其对Ins1基因转录的抑制作用，最终使得胰岛素合成增加。除此以外，meninSer487位点磷酸化会上调增殖相关蛋白cyclin D2的表达，从而使得menin失去其对胰岛β细胞增殖抑制的功能。综上所述，我们的研究发现之前未曾报道过的GLP-1通路在胰岛β细胞中对menin功能的抑制作用，这一过程由menin磷酸化介导，通过actin和myosin IIa骨架蛋白实现对基因转录的抑制解除。