Lactadherin介导的葡萄子原花青素B2抗糖尿病动脉粥样硬化作用机制研究

动脉粥样硬化（AS）既是糖尿病大血管病变的病理基础，又是糖尿病患者致死、致残的重要原因。本研究旨在探讨乳凝集素（lactadherin）在糖尿病AS中的分子调控机制及葡萄子原花青素B2（GSPB2）干预靶点。我们通过前期研究确定lactadherin在调控血管内皮细胞（VEC）糖基化损伤中具有重要作用。本研究建立VEC损伤模型（glyLDL、oxLDL），应用lactadherin过表达和RNAi及GSPB2干预，观察干预后VEC损伤情况和测定lactadherin、GSK3β和β-catenin表达变化；以STZ诱导ApoE小鼠和db/db小鼠为1、2型糖尿病模型，应用lactadherin RNAi和重组蛋白及GSPB2干预，观察糖尿病AS发生发展及分子机制，对阐明lactadherin在糖尿病AS分子调控机制及GSPB2干预靶点具有重要理论意义，为临床上糖尿病AS防治提供新的思路。

动脉粥样硬化是糖尿病大血管病变的病理基础，也是造成糖尿病患者高死亡率的重要原因。本研究从细胞水平、动物实验两个层面揭示了乳凝集素（lactadherin）在血管内皮细胞糖基化损伤和糖尿病小鼠主动脉动脉粥样硬化中的分子调控机制，同时探讨了葡萄籽原花青素B2（GSPB2）的保护作用靶点。研究结果显示：（1）lactadherin过表达增加内皮细胞线粒体损伤和细胞凋亡，而lactadherin siRNA能够显著抑制糖基化低密度脂蛋白诱导的内皮细胞凋亡，应用GSPB2干预后能够抑制内皮细胞线粒体损伤和细胞凋亡，揭示了lactadherin在内皮细胞糖基化损伤中的重要调节作用。（2）应用免疫共沉淀和生物质谱等技术，在lactadherin过表达转染内皮细胞鉴定出lactadherin的相互作用蛋白——抗增殖蛋白（PHB），并应用共聚焦显微镜技术，进一步证实了lactadherin与PHB在血管内皮细胞胞浆中的共定位。（3）链脲佐菌素诱导的ApoE小鼠及db/db小鼠给予lactadherin重组蛋白干预，主动脉粥样硬化病变较对照组显著减轻，而给予lactadherin RNAi和GSPB2组，能够显著抑制糖尿病动脉粥样硬化病变。上述结果表明lactadherin在血管内皮细胞糖基化损伤和糖尿病动脉粥样硬化中具有重要的作用，并为GSPB2在糖尿病大血管病变防治中提供重要的理论基础。