核受体-UGT代谢网络与结肠炎癌症转化的互动调控分子机制

结肠炎相关结直肠癌（CAC）是一种与非可控炎症密切相关的恶性肿瘤。CAC发生发展的机制多局限于单基因相关信号通路研究，本项目根据前期发现肠炎时UGT表达/活性降低及UGT介导多种内外源性致癌物代谢的事实，创新性提出核受体-UGT代谢网络与CAC发生发展互动调控的学术思想，首先在DSS及AOM/DSS诱发的炎症与癌症转化小鼠与Caco-2细胞模型中，研究炎/癌症转化中FXR/PXR/PPARγ-UGT的表达调控，通过代谢组学方法揭示CAC进程中内源性致癌物代谢谱的变化规律；通过基因操纵与化学干预等方法揭示核受体-UGT-内源性致癌物（PGE2，胆汁酸）通路调控CAC发生发展的分子机制，沟通炎症与癌症发生信号通路与内源性致癌物代谢通路互动调控的网络关系及分子机制。本项目对于揭示CAC发生的网络调控机制具有重要意义，将为创新药物研发与临床干预提供新的科学依据，为非可控炎症恶性转化研究提供新思路。

慢性结肠炎相关癌症（CAC）是典型的非可控性炎症恶性转化。已知环境/饮食等非遗传因素在CAC发生发展中起关键作用，但相关机制知之甚少。本项目提出“胆汁酸合成代谢失调是CAC发生发展的重要机制”的科学假说，取得的主要创新成果包括：.1、建立了精确灵敏的全谱胆汁酸定量方法，并首次建立胆汁酸葡萄糖醛酸结合物的定量方法，全面描述了28种胆汁酸在结肠炎及CAC状态下组成及分布的全局谱图变化；发现结肠炎状态下胆汁酸的肝脏从头合成及UGTs介导的代谢消除均显著提高，胆汁酸在结肠病变部分异常蓄积。.2、通过动物与细胞模型及临床关联研究，发现肠道PPARα-UGTs通路在结肠炎状态下激活、胆汁酸代谢加速，导致回肠部位CDCA、DCA等FXR内源性配体水平下降，进而引起胆汁酸负反馈通路FXR-FGF15/19的抑制，“诱骗”肝脏胆汁酸合成限速酶CYP7A1表达上调，导致胆汁酸合成持续上升。动物实验的结果，得到了临床研究的支持，发现IBD病人PPARα/UGT显著激活，而FXR/FGF19通路显著下调。.3、发现PPARα化学激活可显著加重IBD的发生发展，而PPARα基因敲除则可显著对抗DSS诱发的IBD发展程度，而小剂量人重组FGF19可显著对抗IBD发生，提示PPARα-UGT/FXR-FGF19通路介导的胆汁酸合成代谢调控在IBD发生发展中发挥重要作用，为IBD的治疗和药物开发提供了新的思路/靶标。.4、通过食物补充次级胆汁酸以恢复负反馈机制，发现恢复胆汁酸平衡和负反馈机制可以控制结肠炎及炎癌转化；且发现次级胆汁酸DCA在炎症以及炎癌转化中可以激活Nlrp3炎症小体、促进IL-1β剪切活化，从而在炎症早期发挥促粘膜修复与抗炎作用；但有趣的是，我们发现IL-1β过度分泌，导致DCA介导的肠上皮细胞凋亡抵抗，从而可能增加CAC发生的风险，提示胆汁酸/炎症信号交互调控在早期是一种自我保护机制，但长期诱使急性炎症向非可控性炎症转变，最终诱发肿瘤发生。.本项目研究从胆汁酸代谢调控的角度，探讨了IBD非可控性炎症恶性转化的分子机理，为解释环境/饮食等非遗传因素诱发CAC提供了新机制，提示PPARα-UGT/FXR-FGF19通路可能是防治IBD与CAC的潜在靶标。项目研究发表SCI论文9篇，另Nature Communications 论文已修回；项目负责人获2013年国家杰出青年科学基金.