WNT信号通路拮抗因子甲基化异常作为口腔黏膜下纤维性变癌变早期检测分子标志物的研究

As one of the precancerous lesions in oral cancer, the incidence of malignant transformation of oral submucous fibrosis (OSF) has shown an increasing trend per year, thus identification of the biomarkers for early detection of malignant transformation of OSF is needed. The investigator has been working on identification of risk factors for malignant transformation of OSF, as well as elucidation of underlying molecular mechanism. As DNA methylation serves as a potent, non-invasive detection method in early detection of tumors, this proposed project will study aberrant promoter methylation of WNT pathway antagonists in pathologenesis of malignant transformation of OSF, evaluate the correlation with clinical characteristics, and further detect their methylation status in saliva rinses. Thus, this project will be helpful for the elucidation of the molecular mechanism of malignant transformation of OSF via disrupted WNT signaling pathways, and the development of non-invasive method for early detection and prevention of malignant transformation of OSF.

口腔黏膜下纤维性变 (oral submucous fibrosis, OSF)作为口腔癌癌前病变之一，其癌变的发生率呈逐年上升的趋势。OSF发病及癌变的分子机制目前尚不明确。因此寻找OSF癌变早期诊断的分子标志物为提高口腔癌的早期诊断和预防具有重大的意义。在前期的研究中，申请者一直致力于OSF癌变因素的流行病学及分子机理研究。由于甲基化分析作为有力、无创的诊断方法在肿瘤早期诊断和治疗中起着重要作用，故本项目拟从表观遗传学的角度，研究WNT信号通路拮抗因子启动子甲基化的异常在OSF癌变中不同病变阶段的状态，分析其与临床病理特征的相关性，并通过检测唾液中WNT信号通路拮抗因子启动子的甲基化，以期发展无创的OSF癌变早期诊断和预防的甲基化分子标志物。这有助于从信号转导的角度阐明OSF癌变的分子机理，为OSF癌变的早期诊断和预防提供重要的实验依据和理论依据。

口腔黏膜下纤维性变 (OSF)作为癌前病变之一，其癌变率呈逐年上升趋势。OSF发病及癌变的分子机制尚不明确，因此寻找OSF癌变早期诊断的分子标志物，为提高口腔癌（OSCC）的早期诊断和预防具有重大意义。项目负责人一直致力于从事OSF癌变因素的流行病学及分子机理研究。由于甲基化分析作为有力、无创的诊断方法在肿瘤早期诊断和治疗中的重要作用，本项目从表观遗传学的角度，研究了WNT拮抗因子WIF1, SFRP1和SFRP5启动子的甲基化在OSF癌变不同阶段的状态，并分析其与临床病理特征的相关性。研究发现，WIF1，SFRP1和SFRP5在正常口腔黏膜组织中高表达，但在OSF早期、中期和晚期组织中表达逐渐减少，在OSCC组织中表达最低。WIF1，SFRP1和SFRP5可从OSF组织中的核定位转位到OSCC组织中的胞浆定位。表达减少的SFRP1、SFRP5与β-catenin的质/核的表达密切相关，并与OSCC肿瘤的分期、分级相关。WIF1，SFRP1和SFRP5的甲基化可在有槟榔咀嚼史的OSCC病人组织中检测到，但在口腔正常黏膜和不同阶段的OSF组织中检测不到，这表明WIF1，SFRP1和SFRP5的甲基化在OSF癌变过程中是肿瘤特异的。这有助于从信号转导的角度阐明OSF癌变的分子机理，为其癌变的早期诊断和预防提供重要的实验和理论依据。.骨纤维异常增殖症 (FD)在颌面部骨纤维病变中最常见，属骨良性病变的一种，但其发病机制仍不清楚。近年来，FD癌变率有所上升，引起极大关注。因此，阐明FD发生过程中重要的分子事件，筛选并验证差异表达基因，有助于寻找其潜在的分子标志物及治疗靶标。我们利用全基因组芯片筛选出了颌骨FD与正常颌骨之间1881差异表达基因，其中包括1200个表达上调基因和681个表达下调基因。信号通路分析结果显示，参与FD发生主要活化的通路包括核糖体通路及细胞外基质 (ECM)-受体反应通路等。采用免疫组化方法验证了显著表达上调基因血小板反应蛋白解整合素金属肽酶2 (ADAMTS2)在FD组织中的表达及作为FD分子标志物的潜能。该研究证实了FD发生过程中的关键基因，为理解FD发病机制和寻找潜在的分子标志物提供了重要的理论基础。.本项目按原计划顺利完成，受本项目资助共发表文章7篇，参加国际学术会议3次，协助培养硕士生1名，获2项人才计划资助。