新型高分子对映体选择性结晶抑制剂的设计、合成与手性拆分性质

Taking the fractional crystallization of amino acids as model, vinyl and ethynyl monomers with lysine residues are designed and synthesized to increase the crystallization yield of conglomerate forming enantiomers and enable the chiral resolution of racemic compound and pseudoracemate forming enantiomers. Polymeric enantioselective crystallization inhibitors with different chemical structures, stereostructures, and topological structures are prepared via RAFT polymerization and stereoregular polymerization. Aggregates of amphiphilic block copolymers with various morphologies such as spherical micelle, rod-like micelle, and vesicles are obtained via polymerization induced self-assembly in selective solvent. These optically active polymers and their aggregates are employed as the nucleation and growth inhibitors to transform the racemate of typical amino acids to one enantiomers. The effects of chain structure, topological structure, and hierarchical supramolecular structure on the chiral resolution performance are systematically investigated. Core-shell nanoparticle nucleation/growth inhibitors with polystyrene as the core, lysine residue bearing polymer as the shell, and the polymer capable of catalyzing racemization of amino acids as the intermediate layer are prepared to completely transform the racemate to one enantiomer. This study is also dedicated to the development of an efficient and facile optical resolution strategy based on novel polymeric inhibitors and the crystallization from emulsion. The success of this project will lay the foundations for the exploration of new polymeric inhibitors and chiral resolution method with excellent chiral resoluton formance, wide racemate families, and ready recyclability. It will also promote the development of chiral recognition and chiral separation functional polymer materials.

以氨基酸的分级结晶拆分为模型，针对现有方法存在的结晶产率低、适用化合物少的问题，将具有手性识别功能的赖氨酸残基合理地引入到乙烯基和乙炔基单体的结构中，通过RAFT聚合和立构规整聚合，合成化学结构、拓扑结构、立体结构不同的聚合物；利用聚合诱导自组装，获得球形胶束、棒状胶束、囊泡等不同形貌的聚集体；将这些聚合物及其超分子聚集体用作典型氨基酸的晶核形成/生长抑制剂，深入了解不同层次结构对手性分离性能的影响。通过精确的结构设计和可控聚合反应，制备以带有赖氨酸残基的聚合物链段为壳、具有催化氨基酸消旋功能的聚合物链段为中间层、聚苯乙烯链段为核的核壳型纳米结构结晶抑制剂，实现结晶产率超过50%、ee值大于90%的氨基酸手性拆分。建立新的非均相分级结晶拆分方法，拓宽可拆分外消旋体的范围。为获得拆分效果好、结晶产率高、适用范围广、易于循环使用的手性高分子对映体选择性结晶抑制剂提供新的途径和理论依据。

对映体纯化合物在手性药物、食品添加剂、香精香料、不对称合成催化剂等领域具有重要作用。因操作简单、成本低、易于大规模生产，结晶拆分仍然是目前大部分手性药物或其中间体生产的重要方法。对能形成簇集晶体（conglomerate）的外消旋化合物来说，主要有添加晶种的“优先结晶”和添加抑制剂的“逆向结晶”两种结晶拆分方法。无论采用哪种方法，都存在单次结晶产率低，一次单元操作只能获得一种对映体等缺点。并且，拆分剂难以回收，采用“单体-聚合物”策略制备高分子结晶抑制剂的合成繁琐、结构难以优化。针对这些问题，我们利用高分子的低临界溶解温度性质，设计、合成了温敏性液体结晶抑制剂，容易回收利用。结合“优先结晶”和 “逆向结晶”思想，利用手性、两亲性接枝共聚物的自组装，制备了核壳结构自警报纳米拆分剂，其在结晶过程初期延缓与其相同构型底物分子的结晶并将其富集在自己周围，而相反构型底物分子的结晶不受影响；在结晶过程后期，被富集在纳米拆分剂周围的对映体分子经奥斯瓦尔德熟化成核并诱导该构型分子结晶并包裹纳米拆分剂，从而使得两种对映体晶体具有截然不同的物理性质，通过一次结晶即可获得两种对映体。制备了一类由两亲性、手性嵌段共聚物与磁性纳米粒子共组装而成的磁性纳米拆分剂，在一次单元操作中获得无磁性和有磁性晶体；可通过类似磁选矿的方式实现外消旋物的高效手性分离，单次结晶产率大于95%，光学纯度大于98 ee%。建立了基于聚合诱导自组装的纳米拆分剂宏量制备方法。提出基于非共价相互作用的聚合后修饰制备高分子结晶抑制剂的新思路，通过聚乙烯基吡啶主体与不同氨基酸客体的简单酸碱复合即可实现对部分外消旋氨基酸的高效拆分，因可以分别考虑主、客体结构，分子设计自由度大，制备容易，方便结构优化。设计、合成了基于脯氨酸的光学螺旋聚乙炔衍生物并制成高效HPLC手性柱，对部分底物的对映体分离能力优于商业柱。以天然高分子为拆分剂，实现对降压药尼莫地平的有效结晶拆分。