PPARλ参与调控放射性肺损伤中肺血管重塑的机制研究

Radiation dose of chest tumor are restricted by lung injury induced by radiation because of possible serious side effect and prevention from lung injury has been the highlights of thorax radiation. Endothelial cells welling, necrosis and and dropout, smooth muscle cells proliferating and small vessles thicking constitute the most imprtant pathological feature of the lung injury. However vascular remodeling in radiation-induced injury has not been paid much attention. In the previous experiment we found that PPARγ protein was reduced in endothelial cells in radiated lung vessels, but the function of PPARγ in vascular remodeling deserved further investigation. The study aims to induce lung injury model in rats by whole thorax radiation and the effects of PPARγ agonist on pulmonary vascular remodeling, blood flow and funtion of the vessels are ineastigted. Co-culture model of endothelial cells and smooth muscle cells is established to study the function of endothelial cells received radiation on smooth muscle cells and PPARγ involving the process. The possible molecular mechanism of reactive oxygen species, transcption factor are also investigated. This research will bring new foundation for PPAR agonist in radiation injury of the lung.

放射性肺损伤是胸部肿瘤放疗常见的并发症，对其防护的研究一直是肿瘤放疗的热点。肺小血管内皮细胞肿胀、脱落、平滑肌细胞增殖，小血管管壁增厚，管腔狭窄、闭塞是放射性肺损伤的重要病理改变之一。目对放射性肺损伤中肺血管重塑的机制及其潜在的治疗靶点研究较少。我们前期研究发现，放射性肺损伤中血管内皮细胞PPARγ蛋白表达较正常对照降低，但PPARγ在放射性血管重塑中的调控作用尚不明确。本项目拟通过建立大鼠放射性肺损伤模型，评估PPARγ激动剂对肺血管重塑、肺血流及肺血管功能的影响。并构建肺血管内皮细胞和血管平滑肌细胞共培养模型，研究PPARγ在血管内皮细胞对血管平滑肌细胞作用中的调节机制，并进一步在分子及基因转录水平上探讨PPARγ在血管重塑中的调控作用及其机制，为PPARγ激动剂防治放射性肺损伤提供理论基础和可能的治疗靶点。

放射性肺血管重塑是放射性肺损伤的重要病理机制之一。血管内皮细胞及血管平滑肌细胞共同参与肺血管重塑。我们前期研究发现，放射性肺损伤中血管内皮细胞PPARγ受体表达较正常对照降低。本研究建立大鼠放射性肺损伤模型，研究PPARγ激动剂对肺血管重塑、肺血流及肺血管功能的影响。并构建肺血管内皮细胞和血管平滑肌细胞共培养模型，研究PPARγ在血管内皮细胞（ECs）对血管平滑肌细胞（VSMCs）作用中的调节机制，并一步在分子及基因转录水平上研究PPARγ在血管重塑中的调控作用及其机制，深入探讨PPARλ参与调控放射性肺损伤中肺血管重塑的可能机制。.本研究发现单纯放射组大鼠肺小动脉管腔变小、新生内膜形成、中膜增厚，腺泡内肌化型小动脉的血管壁面积增加，血管壁面积/血管总面积比值增大，放疗+吡格列酮干预组则部分逆转了上述现象。吡格列酮降低了alpha-SM actin表达，减轻肺动脉VSMCs由收缩型向活化型转化。吡格列酮组大鼠肺动脉收缩压、舒张压及平均肺动脉压均低于单纯放疗组，减轻放射性肺血管重塑。.实验建立ECs与VSMCs共培养模型，研究发现，ECs接受放射后促进VSMCs增殖及表型转化；吡格列酮预处理组VSMCs增殖及转化能力降低。ECs 与VSMCs 共培养体系中，抑制转录因子NF-КB活性则降低共培养体系中VSMCs增殖及表型转化。.本项目通过放射性肺损伤大鼠模型，研究PPARγ激动剂减轻放射后肺血管病理变化、降低肺动脉压力及改善肺血管功能，阐述了PPARγ参与调控放射性肺血管重塑的可能机制，这一作用可能是通过调控对ECs对VSMCs的增殖、迁移及表型转化来实现的。本研究建立了血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和血管重塑间的崭新联系，开辟了研究血管重塑发生机制的新途径，从一个新的视野阐明放射性肺损伤的发病机理，从而在减轻胸部肿瘤放射性损伤、提高放射治疗剂量和肿瘤治愈率方面提供一定的理论依据和临床指导。