探寻桥连高脂肥胖和固有免疫调控的关键节点开关

Metabolic disorder is often a cause of innate immune irregularities and associates with chronic inflammation. However, how “metabolic-innate immune” coordination and the characterization of “metabolic-innate immune” switches remain poorly understood. Herein, we propose 1) to specially summarize how high fat diet (western diet) induced obesity disturbs innate immune homeostasis; 2) to genetic screening innate immune regulators from HFD/NFD RNA-Seq differential genes in Drosophila; 3) to investigate the mechanisms of “metabolic-innate immune” homeostasis. This project will surely extend our knowledge to potential therapy in the future.

代谢调节和固有免疫是个体生命中十分重要的两个过程。代谢紊乱往往伴随着机体固有免疫应答的变化，但变化规律，两者之间的协调关系以及关键节点开关未知。本项目拟（1）重点总结高脂肥胖（western diet/high fat diet）所造成的代谢紊乱过程中固有免疫炎症应答改变的变化规律；（2）利用果蝇的遗传筛选优势，在肥胖/正常果蝇的RNA-Seq差异基因中，寻找同时应答于高脂肥胖诱导以及参与固有免疫调节的节点因子；（3）挖掘代谢紊乱进程中免疫学应答与调控转变的分子机制，并试图总结出“代谢-免疫”转换和平衡的普遍规律，为今后潜在的治疗策略提供必要的理论支持。

固有免疫应激紧密伴随着代谢反应的重编程；同时代谢转变又反过来影响固有免疫的应答。两者的互作机制十分复杂，关键的节点性调控因子以及相应的分子与细胞机制远未解析清楚。依托于该基金项目的支持，我们构建了脂代谢和糖代谢果蝇研究模型；搭建了肠道和系统性病原菌/病毒感染的固有免疫筛选模型；不仅在不同的感染过程，而且在不同的组织部分追踪了固有免疫应答过程中，糖脂代谢相关基因的变化情况；同时，利用遗传筛选，鉴定了代谢相关基因在固有免疫应答中的作用；分别在糖代谢和脂代谢两个方面定位了重要的参与固有免疫调节的节点基因，并解析了分子调控机制。取得的重要研究进展如下：定位了可介导固有免疫器官间传递的糖代谢小分子，以及调节该过程的限速代谢酶（Cell Host Microbe,2019）；追踪了固有免疫应答和脂肪体脂滴形变的动态关联，定位了关键的代谢-免疫节点调控基因，发现脂滴形变主动参与固有免疫炎症的防护机制（Journal of Immunology, 2021）；此外，建立了纳升级显微注射病毒感染的果蝇筛选体系（J. Vis. Exp.2019）。这些研究的展开，不仅建立了代谢-免疫互作的遗传模型，而且有助于高效特异的炎症干扰药靶研发，并对于诊疗局部炎症，同时防止系统性炎症风暴具有重要的实际意义。