染色质重塑基因Baf180/Bap180具有作为炎症抑制因子维持肠道固有免疫平衡的新功能

Initiation adequate immune reactions to eliminate pathogenic microbes, meanwhile avoidance hyper-inflammatory responses to reduce damages to host tissues are two sides of coin in immune system. Thus, how to keep immune regulation in balance becomes an urgent need to address the mechanism. By a genetic screening in the last NSFC, we identified Bap180 plays a protective role against bacterial infection in Drosophila gut. Here, we will try to confirm that whether Bap180 contributes to innate immune homeostasis in intestine as a feedback repressor to inhibit detrimental inflammation storm, rather than to limit the accretion of bacteria load. We also will investigate whether Bap80 is involved in the regulation of host-commensal flora interaction in the gut. Finally, taking advantage of knockout mice, we will study whether the mammalian homologue gene Baf180 owns the conserved function. In conclusion, our study will demonstrate an unexpected role for Bap180/Baf180 to maintain innate immune homeostasis in the gut.

固有免疫是机体抵御环境微生物的第一道防线，既要快速启动足够的免疫反应清除入侵的病原微生物，又要防止过激的炎症反应伤害宿主本身。因此，了解如何维持机体免疫平衡是一个亟需解决的重要科学问题。继上一个基金委项目，我们利用果蝇的大规模遗传筛选发现染色体重塑相关基因bap180（人、鼠中为baf180/polybromo1）突变造成肠道感染敏感。本项目将首先验证bap180缺失果蝇感染后的高致死率不是由于病原菌的大量增殖，而是由于失控的炎症风暴；其次因为bap180的表达会受到感染的刺激，我们将进一步解析bap180是否受到固有免疫信号的调控，起到负反馈的作用；第三，我们将利用无菌果蝇，探讨存在共生菌的正常果蝇肠道中，bap180是如何监控机体的免疫平衡；最后，我们将借助构建好的肠上皮细胞敲除小鼠研究同源基因baf180在高等动物中的保守机制，以期通过该项目揭示一种新的维持肠道免疫动态平衡的新机理。

肠道组织是机体最大的粘膜免疫场所，其中作为第一道防线的天然免疫对维持肠道免疫微环境平衡至关重要。其不仅要快速有力地清除入侵的病原菌，同时要维持共生菌。而过度活跃的天然免疫反应则会引起肠道微环境的紊乱以及肠上皮组织损伤，导致局部的肠炎疾病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的发生，甚至引发哮喘和I型糖尿病等机体系统性疾病。 因此深入了解并掌握肠道天然免疫应答的平衡机理对于人类健康十分必要。..借助同高等动物高度类似的天然免疫信号通路和肠道结构，果蝇已被广泛应用于天然免疫，尤其是肠道粘膜免疫的研究。基于此，我团队利用果蝇构建了成熟的病原菌感染模型，并利用大规模遗传筛选体系，寻找到极度保守的染色质重塑因子Bap180因子具有调节肠道天然免疫平衡的新功能。在该研究中发现，Bap180因子本身应答于肠道的天然免疫通路IMD（同源于高等动物NF-kB通路），并以负反馈的方式在转录水平上1）限制IMD天然免疫通路的过度活化；2) 同时抑制由促炎因子Eiger（同源于高等动物TNF）介导的肠道炎性风暴和肠上皮组织损伤。 肠上皮特异敲除小鼠进一步证实了Baf180（同源于果蝇Bap180）在高等动物中具有同样的保守机制。不仅如此，该研究还表明Bap180因子不仅针对病原菌急性感染所造成的炎性风暴有抑制作用，同时对于共生菌所触发的肠道慢性炎症的积累也具有重要的平衡作用。因此，我们在该研究中发现了一个重要的监控机体肠道天然免疫平衡的调节因子Bap180/Baf180，并解析了其可以作为关联天然免疫通路和炎性反应的关键节点，为今后肠炎诊断或是药物靶点的开发提供了重要的理论依据。