骨髓微环境对抗白血病中心记忆T细胞的影响和机制

Normal T cell immune function play a crucial role during induction therapy for leukemia remission and relapse prevention. However, anti-leukemia T cell immunodeficiency is a common feature in patients with myeloid leukemia, the mechanism might be related to central memory T cell exhaustion. Previous studies mostly focused on the change of peripheral blood T cells, little is known the influence on anti-leukemia central memory T cells by bone morrow immune suppression microenvironment. .Therefore, in this study, we aim to investigate (1) the phenotype and distribution of memory T cell, and the status of T cell exhaustion in bone marrow and peripheral T cells from patients with myeloid leukemia; (2) the expression pattern of T cell immune suppression receptors (ligends) in cells of bone marrow microenvironment component; (3) evaluation on the difference of the anti-leukemia effect between different derived and different status T cells, and it molecular mechanism by using humanized acute myeloid leukemia (AML) PDX (Patient-derived xenograft) mice model; (4) the possibility of restore of anti-leukemia effect based on reversion the status of bone marrow immune suppression by immune checkpoint blockades. .The study will be expected to better understand the influence on systemic anti-leukemia immune response by local immune suppression. Overall, the study will characterized the influence on central memory T cells by bone marrow microenvironment, and provide the novel immunotherapy strategy for enhancement the anti-leukemia effect, relapse prevention and extension survival for leukemia patients.

正常的T细胞免疫功能在诱导白血病缓解治疗过程和预防复发中起重要作用。而髓性白血病患者常伴有抗白血病T细胞功能缺陷，其机制可能与中心记忆T细胞耗竭相关。以往研究集中在对外周血T细胞的分析，而骨髓免疫抑制微环境对抗白血病中心记忆T细胞的影响研究甚少。. 本项目拟系统研究髓性白血病（1）病人骨髓和外周血记忆T细胞表型和分布，T细胞功能耗竭程度；（2）骨髓免疫微环境组分中免疫抑制性受体（配体）表达模式；（3）通过AML人源化小鼠模型（PDX）分析不同来源和不同状态T细胞抗白血病效应的差异性及其分子机制；（4）通过受体干预等方式逆转骨髓免疫抑制微环境，探讨恢复T细胞抗白血病效应的可能。. 研究成果将有助于理解区域免疫抑制对全身性抗白血病免疫应答的作用，为探讨骨髓微环境对中心记忆T细胞所产生的影响，提高抗白血病T细胞免疫、减少复发和延长生存期提供新的免疫治疗策略。

正常的T细胞免疫功能在诱导白血病缓解治疗过程和预防复发中起重要作用。而髓性白血病患者常伴有抗白血病T细胞功能缺陷，其机制可能与中心记忆T细胞耗竭相关。以往研究集中在对外周血T细胞的分析，而骨髓免疫抑制微环境对抗白血病中心记忆T细胞的影响研究甚少。本研究在建立不同年龄组健康人记忆T细胞亚群分布特点的基础上，系统研究髓性白血病（AML和CML）病人骨髓和外周血记忆T细胞表型和分布，发现髓性白血病病人记忆T细胞趋向终末分化特点，进一步从记忆T细胞分化的层面上解析病人T细胞免疫缺陷和抗白血病功能低下的原因；另一方面，AML病人中PD-1+Tim-3+ CD4+/CD8+T细胞，CD8+TIGIT+T细胞、CTLA-4+LAG3+T细胞都明显上调。而高水平的PD-1+Vβ2+T细胞可能与抗白血病效应低下相关，高分布频率的PD-1+ Vβ5.2+ CD8+和 PD-1+ Vβ12+ CD8+T细胞和AML病人的化疗反应性差有关；并发现骨髓T细胞耗竭程度明显高于外周血T细胞和骨髓免疫微环境组分中免疫抑制性受体表达模式；此外，通过慢性粒单核细胞白血病样（CMML-like）小鼠模型中获得疾病状态下外周和骨髓免疫抑制微环境对T细胞耗竭的情况，在利用细胞治疗获得疗效情况下，小鼠T细胞耗竭表型得以逆转；最后，我们初步研究了BRD4抑制剂JQ1可下调AML和CML病人骨髓T细胞的PD-1和Tim-3表达，从而可能逆转T细胞耗竭状态和恢复其功能。这些研究成果深化了区域免疫抑制对全身性抗白血病免疫应答的作用的理解，并明确骨髓微环境对中心记忆T细胞所产生的影响，为提高抗白血病T细胞免疫、减少复发和延长生存期提供新的免疫治疗策略。