智能核壳型金属有机配位聚合物用于磁共振引导的肿瘤近红外二区光热协同治疗

In recent years, integration of magnetic resonance imaging and phototherapeutic agents into single theranostic agents not only could provide the high spatial resolution of tumors , but also could perform the image-guided photo-therapy. However, due to the low sensitivity of MRI and the limited penetration of the first near-infrared window (NIR I) fluorescence, which are obstacles for the effective identification and treatment of deep tumors. Herein, we design Cu(II)-anthraquinone complexes based coordination polymers as a core, then coating the out layer with acidic-sensitive Mn(II)-anthraquinone complexes, to build the nanoMOPs with core-shell structure for activatable-MRI guided second near-infrared window (NIR II) photo synergistictherapy. In tumors, the outer layer of Mn(II)-anthraquinone is sensitive to tumor acidic environments, and can release Mn(II) for enhanced T1 signals, which could guide the PTT upon the 1064 nm laser irradiation. Furthermore, the degraded Cu-THQNPs in tumor acidic condition can slowly release Cu(II) ion into tumor cells to further improve antitumor effects.

近年来，兼具磁共振造影功能的光转换材料不仅能提供深层肿瘤高的空间分辨率，还具备影像引导的光学治疗功能。但因磁共振成像对肿瘤的灵敏度不够高，且近红外一区光源穿透深度限制，阻碍了光转换材料对深层肿瘤的精准识别与治疗。为此，本项目拟在前期工作基础上，以肿瘤微酸性为特征，利用有机染料四羟基蒽醌与Cu(II)共配位形成的聚合物为内核，外层包覆酸敏感四羟基蒽醌-Mn(II)配位体与表面修饰聚乙二醇，构建核壳型近红外二区金属有机配位聚合物光热材料，用于肿瘤高灵敏磁共振成像诊断与近红外二区光热协同治疗。该材料可利用肿瘤微血管高通透性与滞留效应渗入肿瘤内部，经肿瘤微酸性触发外层酸敏感配位体空间结构改变，快速释放Mn(II)，增强肿瘤MRI信号以提高MRI对肿瘤的灵敏度；同时，引导具备高效近红外二区光热转换效率的内核，用于深层肿瘤光热治疗；而内核在肿瘤微酸环境下可缓慢降解并释放Cu(II)，进一步增加疗效。

针对传统磁共振成像灵敏度低，无法有效区分肿瘤组织与正常组织边界，以及光热治疗过程中肿瘤细胞存在热抵抗机制，致使光热疗效欠佳的问题，本项目开发一种具备肿瘤酸性微环境响应的智能金属有机配位纳米片，实现肿瘤微环境响应并增强磁共振造影信号，有效区分肿瘤与正常组织边界；金属有机配位纳米片负载的核酸酶，可借助其释放的锰离子激活核酸酶活性，进而靶向识别与剪切光热治疗过程中的HSP70 mRNA，降低肿瘤细胞HSP70蛋白表达，增强光热治疗疗效，为肿瘤高灵敏磁共振成像诊断与光热治疗提供新思路。在本研究中，利用T1磁共振造影性能的Mn2+与有机荧光染料四羟基蒽醌（THAQ），通过配位键与分子间π-π堆积作用力，经自组装制备获得新型二维锰基金属有机配位纳米片（Mn-CONASHs）。其具备良好的近红外光热转化性能（ŋ=39.2%），显著高于金纳米棒（ŋ = 21%）1.8倍。同时，在体外模拟肿瘤酸性微环境（pH 6.5与5.0），DNAzyme@ Mn-CONASHs能够快速响应酸性微环境而释放出Mn2+离子（pH 6.5释放率47.45%与pH 5.0释放率91.2%），与pH 7.4相比，显著提高T1弛豫率（4-5倍）与T1加权成像信号（1.2~1.5倍）。此外，qPCR及Western blot结果证明DNAzyme@Mn-CONASHs能够借助释放的Mn2+激活自身酶活性，有效剪切光热治疗过程中的HSP70 mRNA，降低肿瘤细胞HSP70蛋白表达，提高光热疗效。小鼠实验中，经静脉注射的DNAzyme@Mn-CONASHs，利用肿瘤酸性微环境的氢质子诱导纳米片表面配位键断裂，释放一定量的Mn2+，选择性提高肿瘤组织内T1磁共振成像信号（1.2~1.5倍），有效区分肿瘤与正常组织边界，实现肿瘤高灵敏磁共振成像诊断；而经808 nm激光照射后，DNAzyme@Mn-CONASHs能够更有效延缓肿瘤生长，为肿瘤高灵敏磁共振成像诊断与光学治疗提供新思路。