金属咔咯与DNA的相互作用及其光动力抗癌活性

Study on the bioinorganic chemistry of metallocorrole is a frontier topic of modern porphyrin chemistry. This project aims at the development of metallocorrole based photodynamic anticancer drugs with clinical usage, to prepare a series of metallocorroles which bear different Hydrophile Lipophilic Balance properties. Then, to do investigation on their transportation across the membrane of tumor cell, the photodynamic anticancer activities and the effect of structure of metallocorroles on their interaction with DNA and artificial nuclease activity. This project is of important meaning for the finding of new metallocorrole based photodynamic anticancer drugs, DNA recognition and artificial nuclease reagents.

金属咔咯生物无机化学研究是当代卟啉化学的前沿课题。本项目瞄准能用于临床的金属咔咯光动力抗癌药物的开发，拟系统合成系列具有不同亲水亲油平衡（HLB）特性的金属咔咯配合物，考查其在肿瘤细胞中跨膜运送的情况和光动力抗癌活性，并探究不同结构金属咔咯对其与DNA作用模式与人工核酸酶活性的影响。本项目对新型咔咯光动力抗肿瘤药物，DNA识别和人工核酸酶试剂的研发具有重要意义。

金属咔咯在光动力抗肿瘤和DNA识别中的应用是当代化学生物学的前沿课题。不同结构金属咔咯对其与DNA作用模式的影响仍然有待深入研究。在金属咔咯光动力抗癌方面，不同类型的金属咔咯在肿瘤细胞中的跨膜运送，定位及其光动力抗癌的机制是相关光动力光敏化剂研发的基础。本项目瞄准能用于临床的金属咔咯光动力抗癌药物的开发，系统合成了一系列具有不同亲水亲油平衡（HLB）特性的金属咔咯配合物，利用质谱、核磁，紫外可见光谱和X-射线晶体结构等对化合物进行了表征，考查其在肿瘤细胞中跨膜运送、光动力抗癌与人工核酸酶活性。发现三乙氧基羰基咔咯镓与磷配合物在体外与动物实验展示出优异的光动力（PDT）抗肿瘤活性。三乙氧基羰基咔咯镓对A549肿瘤细胞的体外光毒性达到了0.8 µM IC50，动物实验显示剂量达到6 mg/Kg时，PDT处理几乎可以完全抑制A549移植的肿瘤。机制探究表明，PDT处理后，肿瘤细胞的活性氧物种（ROS）浓度上升，导致线粒体膜电位破坏，诱导细胞经过P38 MAPK信号途径凋亡。三乙氧基羰基咔咯磷配合物则对HepG2肿瘤细胞显示优异的光动力抗肿瘤活性，在剂量达到2 mg/Kg时，则在动物水平可几乎完全抑制HepG2移植的肿瘤；药代动力学显示，给药后4-12小时，药物主要潴留在肝脏和肿瘤内，显示对肿瘤有显著靶向性；急毒性试验显示，该磷配合物的LD50值大于20 mg/Kg；在给药量为2 mg/Kg时，对小鼠的内脏没有损伤。此外，还发现带有酚羟基和羟胺基的咔咯及其镓配合物也显示优异的光核酸酶与光动力抗肿瘤活性。项目的工作对新型咔咯光动力抗肿瘤药物，DNA识别和人工核酸酶试剂的研发具有重要意义。