Pd(0)催化的芳香1,m－烯炔串联环化反应研究及在天然分子中的合成应用

Following the previous study on Palladium(II)－thiourea catalyzed intermolecular Pauson-Khand reactions and Palladium(II) catalyzed electron-deficient aromatic 1,6-enyne cascade cyclization, herein we aim to develop an atom economic, versatile method to construct [6-5-5], [6-6-5]，[6-5-7] and [6-6-7] tricyclic oxa/aza cores containing cyclopentenone in one-pot, via Pd(0) catalyzed aromatic 1,m (m = 6，7，8)-enyne cyclized-Pseudo Pauson Khand cascade reactions, aromatic 1,m－enyne cyclized-Pseudo Pauson Khand-methoxycarbonylative cascade reactions and aromatic 1,m－enyne cyclized-dienophile cycloaddition cascade reactions.Whilst the corresponding mechanism is studied, we expect to apply this novel diversity-oriented strategy into total synthesis of Suillusin and Nostodione A with the most potent cytotoxity against cancer cell lines. By investigating various trials of potent antineoplasic activities on human cell lines, we expect to find out drug candidates or leading compounds from SAR (structure-activity relationship).

本项目在前期研究基础：关于二价钯－硫脲催化的分子间Pauson Khand反应，和二价钯催化的缺电子芳香1,6－烯炔环化的研究基础上，拟发展原子使用经济性好，底物普适性广的，以零价钯催化芳香1,m (m = 6, 7, 8)－烯炔的环合－Pseudo Pauson Khand串联反应，芳香烯炔的环合－Pseudo Pauson Khand－插羰酯基化串联反应，及芳香烯炔的环合－亲双烯体的环加成串联反应，一步高效地多样性导向合成[6-5-5], [6-6-5] 苯并三环环戊烯酮及[6-5-7], [6-6-7] 苯并三环环庚烯杂环化合物库的方法学；在对其串联反应途径进行机理研究同时，将此串联环化方法学应用于具有抗癌活性的天然产物Suillusin和Nostodione A的全合成，并将合成所得化合物库对体外肿瘤细胞株进行细胞毒性测试，从构效关系研究中找到抗肿瘤小分子先导化合物或候选药。

杂原子取代的炔烃，含有直接与三键连接的氮原子的那些：炔胺和炔酰胺，代表了用于合成含氮类似物的最通用的一类炔烃。 氮原子的给电子能力强烈地使三键极化，这使其具有高反应活性，但另一方面，它们对酸（作为亲电试剂）和水（作为亲核试剂）并不耐受。 合成方法需要额外的干燥条件（例如无水有机溶剂和催化剂）以防止炔（酰）胺水解成酰胺。.（I）在这里，我们开发了一种易于操作，可大量制备的方法，在水中免铜催化的Sonogashira偶联反应（以十六烷基三甲基溴化铵（ 每500克能在安耐吉售价26欧元）作为表面活性剂），其方法在工业上具有吸引力，可以获得多样化的炔酰胺）。 目前环境友好的简单途径允许大规模制备炔酰胺和芳香炔胺，并且进一步提供合成复合天然产物衍生的炔酰胺。.（II）通过钯催化的免配体的还原Heck环异构化反应，实现了1,6-烯酰胺的分子内氢化芳基化的第一个实例。 有趣的是，在该串联反应中，炔酰胺原位产生的关键烯酰胺-Pd中间体在没有配体饱和时，没有观察到β-H-Pd消除Heck副产物。 氘同位素标记研究进一步表明，环化涉及分子内氢的转移，而不需添加传统的还原剂。.(III) 脱氢松香酸（DAA）促进了钯（0）催化的芳烃拴系1,7-烯炔醇和1,m - 烯炔酸酯（m = 6,7）的环化异构化反应生成稠合碳环二烯。 6,6,6,5-四环内酯可通过一锅环异构化/ Diels-Alder反应/内酯化，从1,7-烯炔醇出发一步获得。 此外，已经开发出不对称的抗衡阴离子催化的烯炔不对称环化方法学，提供了具有全碳四元立体异构中心的衍生物。.(IV) 设计和合成了脱氢松香降酰胺的手性二烯，在温和条件下，提出了高对映选择性铑催化的不饱和烯烃与芳基硼酸的不对称芳基化（RCAA）。