家族性阿尔茨海默病PSEN1致病基因突变和关键蛋白功能研究

Genetic factors play an important role in the development of Alzheimer’s disease (AD). Familial AD gathers the core pathophysiology of AD, and is an ideal study population for AD research. PSEN1 is the most common causative gene in familial AD on which we have been studing for a long time, and we found that it greatly influenced on the production and clearence of amyloid β (Aβ) oligomers which we belived it was crucial proteins involved in the pathogenesis of AD. However, we don’t know how early it involves in the AD development and whether it is a trigger at a very early stage for the disease. Our project will explore the molecular identity of Aβ oligomer, clarify its cellular and subcellular distribution in the brain, analyse its generation and the way to scavenge for it, and use three key interventions blocking its potential cytotoxic pathway, based on our established PSEN1 transgenic mice model and several transfected cell lines. Meanwhile, we will make certain what a role the Aβ oligomers plays in the pathogenesis of familial AD members who carry the PS1 mutaiton from pre-dementia phase to dementia phase in our established familial AD cohort.The goal of this project will verify “Aβ oligomers hypothesis”, and find potential therapeutic targets, and provide a strong basis for the development of novel medcines.

阿尔茨海默病（AD）发病与遗传因素密切相关，家族性AD集中体现了AD的病理生理特点，是研究AD发病机制的理想人群。PSEN1是家族性AD最为常见的致病基因，我们在前期工作中对其进行了长期和深入研究，发现淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体是PSEN1基因突变导致AD发病的关键蛋白，然而Aβ寡聚体是否为AD的早期关键致病因素及其致病机制仍需进一步研究。本项目将利用前期工作中已建立的独特PSEN1突变转基因小鼠模型，寻找Aβ寡聚体中致病的分子形式，明确其细胞和亚细胞分布，揭示其生成和清除途径，找出阻断其细胞毒性的关键干预手段；同时，利用已建立的家族性AD队列，阐明Aβ寡聚体从痴呆前阶段发展到痴呆阶段的动态演变规律，揭示Aβ寡聚体在这一过程中的致病作用。本项目将完善和验证“Aβ寡聚体致病假说”，找到遏制甚至逆转AD发生发展的药物靶点，为药物研发提供新的思路。

阿尔茨海默病（AD）发病与遗传因素密切相关，PSEN1是家族性AD最为常见的致病基因，本项目利用独特PSEN1突变转基因小鼠和Aβ寡聚体细胞模型展开研究并取得以下成果。首先证实PSEN1 V97L转基因小鼠脑内Aβ寡聚体累积，引起学习记忆障碍，完善和验证了“Aβ寡聚体致病假说”；病理机制研究证实，激活脑内Nrf2/ARE通路降低Aβ水平，降低AD动物脑内病理改变，改善认知损伤；Aβ寡聚体关键致病类型的研究发现，九聚体和十二聚体是PSEN1 V97L小鼠脑内主要的毒性类型，通过星形胶质细胞中的自我复制增强神经毒性作用；中药及中药单体治疗AD的研究显示，莱菔硫烷、和厚朴酚、奥拉西坦和细叶远志皂苷等中药具有抗炎、抗Aβ生成，改善学习记忆等功效，具有治疗AD的潜在效力。利用全国多中心的临床研究队列，首次发现外周血外泌体中Aβ和tau可反映AD脑内病理生理变化，其诊断效力等同于脑脊液，为AD的早期诊断提供了重要手段。利用不同临床阶段的队列，建立外周血外泌体中突触相关蛋白对疾病进展的预测模型，经家族性AD队列验证显示，外周血外泌体中突触相关蛋白能够在临床症状出现前5～7年预测AD的发生，为AD的超早期干预赢得时间。此外，在全国范围内收集了404个AD家系，国际首次报道了致病基因新突变11个，并验证5个新突变对Aβ表达水平和tau蛋白磷酸化的功能，阐明AD遗传机制；全基因关联分析研究，揭示了中国人群特有的4个新AD风险位点；明确APOE ε4基因型在国人中的携带率，证实其对未知基因突变的家族性AD具有最强的风险预测能力；发现了中国痴呆患病的12种危险因素，其中9种可以通过生活方式进行干预，为降低痴呆患病率找到了有效途径。本研究的开展将基础研究与临床队列相结合，明确家族性AD PSEN1致病基因突变和关键蛋白功能，提供早期诊断手段，揭示国人AD遗传风险，为国人AD干预和治疗提供了新的思路。