Caveolin-1与白藜芦醇转运分子模式及抗肿瘤研究

白藜芦醇是一种在心血管疾病及肿瘤治疗和预防有广阔开发前景的绿色药物，但其通过何种方式转运入胞却并不清楚。我们的前期研究表明：过表达caveolin－1能够促进白藜芦醇在HepG2细胞内的蓄积，提示白藜芦醇作为雌激素样类似物（结构类似于雌激素己烯雌酚）不是由雌激素受体结合转运，而可能是由caveolin－1介导转运至胞内。白藜芦醇很不稳定，极易被氧化，本研究拟通过羟基甲基化、甲氧基为取代基、引入具有吸电子效应的基团氰基和羧酸基、氯、溴、氟等活性基团置换。寻找与发现新的具有更高生理活性的白藜芦醇衍生物。并深入阐明caveolin－1是否以耗能、主动运输的分子模式转运白藜芦醇及其衍生物。用自行设计并合成的丹磺酰白藜芦醇荧光探针为示踪剂展示白藜芦醇体内抗肿瘤作用模式，尝试合成带重金属粒子的白藜芦醇衍生物以解决在透射电镜及原子能电镜下观察caveolin－1实时转运白藜芦醇入胞过程的难题。

本课题设计合成了多种RES衍生物，包含甲基化衍生物3,4’,5-三甲氧基芪（3,4’,5-tetranm-ethoxystib）、荧光染料丹磺酰氯引入RES酚羟基团合成的丹磺酰白藜芦醇（Resveratrol dansyl，RES-DAN）和联苯二酚（4,4’-Dihydroxybiphenyl .DID)。利用胃腺癌SGC7901细胞、鼻咽癌、肝癌、肺癌、乳腺癌细胞模型和裸鼠移植瘤动物模型，以及合成的RES-DAN具有的荧光探针可视特性，进一步探讨RES衍生物转运入胞、发挥抗肿瘤活性的分子机制。研究结果表明RES的各组衍生物均能有效诱导多种肿瘤细胞的凋亡，具有较强的体外抗肿瘤活性，其效率为3,4’,5-三甲氧基芪＞联苯二酚>RES-DAN＞RES。过表达CAV1能够增强RES衍生物诱导肿瘤细胞凋亡的作用。这一作用与CAV1的脂质结合域主动转运RES衍生物入胞，提高药物在肿瘤细胞内的作用浓度密切相关。ATPase与RES衍生物诱导肿瘤细胞凋亡密切相关，CAV1与ATP酶存在共定位现象，CAV1在介导RES衍生物入胞时是主动耗能的过程。