髓样细胞盐皮质激素受体对肥胖和二型糖尿病的干预及其机制研究

二型糖尿病及其密切相关的肥胖是严重危害人类健康的公共卫生难题，迫切需要新的干预手段。通过调控单核细胞迁移和巨噬细胞极化可以对炎症进行调控，进而干预肥胖和二型糖尿病。我们近期的研究结果表明，髓样细胞盐皮质激素受体（MR）在心血管系统中可以调控巨噬细胞极化和浸润，从而干预心血管肥厚和纤维化。本项目将利用髓样细胞MR敲除（MRKO）小鼠，结合肥胖诱导的二型糖尿病模型，研究髓样细胞MR对肥胖和二型糖尿病的干预作用，并分析其对炎症、单核细胞迁移、巨噬细胞极化的调控，以探索其机制。前期数据初步提示髓样细胞MRKO可以抑制肥胖和二型糖尿病。这些研究结果将加深我们对肥胖和二型糖尿病发生发展的认识，而且把髓样细胞MR确定为一个新的作用靶点，为预防和治疗肥胖和二型糖尿病提供新的思路。

非酒精性脂肪肝正日益成为人类健康的重大威胁。近年来，尽管巨噬细胞在非酒精性脂肪肝中的作用已被证实，但巨噬细胞影响肝细胞功能的分子机制尚不清楚。盐皮质激素受体（MR）是一种核受体，已有报道提示MR在非酒精性脂肪肝这一病理过程中发挥着重要作用，但细胞和分子机制尚不明确。我们的结果显示，巨噬细胞MR缺失（MRKO）显著改善ob/ob小鼠的糖耐量失常、胰岛素抵抗和脂肪肝。这种保护作用仅发生于雌性小鼠，并在雌鼠卵巢切除后消失，表现出明显的性别差异。进一步分析表明胰岛素敏感性的增强主要归因于肝脏胰岛素信号通路的增强，同时伴有肝脏内脂质合成以及聚集相关基因表达的显著下调。在细胞水平，我们利用巨噬细胞与肝细胞共培养的方法证实了巨噬细胞MR的缺失和雌激素的存在对于减少肝细胞内脂质积累和提高肝细胞的胰岛素敏感性具有叠加的保护作用，并且这一保护作用是由依赖于ERa/HGF/Met信号通路实现巨噬细胞对肝细胞的调控。在分子水平，我们证明了在巨噬细胞中，MR可以直接结合到ERa的启动子区域并抑制其基因表达。因此，在巨噬细胞内，MR的缺失解除对ERa的抑制作用，激活的ERa信号通路促进HGF的表达和分泌，进而激活肝细胞表面的Met受体，改善肝细胞的生理功能。综上，本研究证明了MR/ERa/HGF/Met信号通路介导巨噬细胞对肝细胞的代谢调控，进而性别差异性地调节胰岛素抵抗和脂肪肝。这一发现不仅阐明了巨噬细胞MR对代谢的调控作用及其分子机制，解析了巨噬细胞对肝细胞的具体调控机制，也为开发新的非酒精性脂肪肝的靶向治疗策略提供了理论依据。