粘附蛋白的分布变化对受体-配体反应动力学的影响

Receptor-ligand binding kinetics is the molecular basis and determinant for cell adhesion, and plays a key role in cancer metastasis. Under physiological conditions, there exist different types of distributions of adhesion proteins. The changes in the distribution of adhesion proteins will certainly have a significant impact on the receptor-ligand interactions and invasive and metastatic behaviors of cancer cell, since the receptor-ligand binding and unbinding depend strongly on the protein distribution. However, the effect of changes in the distribution of adhesion proteins on receptor-ligand binding kinetics is still unclear..In this project, we will systematically investigate the effect of changes in the distribution of cell membrane and substrate protein molecules on receptor-ligand binding kinetics for three typical types of distributions: uniform, random and clustered. An experimental study will be carried out to determine the effect of changes in the distribution of receptor and ligand molecules on their binding kinetic parameters including on- and off- rate, as well as binding constant. Further, we will investigate the receptor-ligand binding process and elucidate the physical mechanism underpinning the effect of changes in protein distribution on the receptor-ligand interactions based on the multiscale modeling and statistical mechanics methods. We aim to provide a quantitative description of the influence of changes in the protein distribution on the receptor-ligand binding constant by developing a theoretical model. Our work will contribute to deepening the understanding of the biological functions of protein distribution, and guiding the drug design and development.

受体-配体反应动力学是细胞粘附的分子基础与决定因素，其在癌症侵袭转移过程中起着关键作用。在生理条件下，粘附蛋白分布具有多样性。粘附蛋白的分布变化可调控受体-配体键合与解离，势必对受体-配体相互作用及癌细胞的侵袭转移特性产生重要影响。然而，粘附蛋白的分布变化对受体-配体反应动力学的作用迄今尚不清楚。.本项目将针对均匀分布、随机分布与聚集分布三种典型的蛋白质分布类型，系统地研究膜上与基底中粘附蛋白的分布变化对受体-配体反应动力学的作用。实验研究粘附蛋白分布变化对受体-配体反应动力学参数——正、逆反应速率及亲和常数的影响。利用多尺度建模方法，结合统计力学理论，进一步研究蛋白质键合过程，阐明粘附蛋白分布变化对受体-配体反应动力学影响的物理调控机制，并建立定量描述蛋白质分布变化对受体-配体亲和常数影响的理论模型。本项目开展的工作对深化理解粘附蛋白分布的生物学功能、辅助指导药物设计与研发具有重要意义。

作为细胞粘附的分子基础，受体-配体反应动力学调控着免疫应答、癌症转移等关键的生理与病理进程。研究受体-配体反应动力学将对于深化理解细胞通讯、辅助药物研发具有重要的意义。针对粘附蛋白在生理条件下分布多样这一特点，本项目深入系统地研究了粘附蛋白分布变化对受体-配体反应动力学的影响。具体研究成果如下：.(1) 分别针对细胞-细胞与细胞-基质粘附系统，确立了膜上以及基质中粘附蛋白的分布变化对受体-配体反应动力学的影响，给出了粘附蛋白键合过程与细节，从系统熵变的角度阐明蛋白质分布变化对受体-配体反应动力学影响的调控机制，明确了基质配体横向移动性以及细胞膜上受体分布与基质固定配体分布之间的差异性对结果的影响，揭示波动力在细胞粘附过程中发挥的调控作用对蛋白质分布的依赖性。.(2) 从实际应用的角度，针对细胞-支撑磷脂双层膜粘附系统，确立了支撑磷脂双层膜形貌诱导的粘附蛋白分布变化对受体-配体反应动力学的影响，定量表征了受体-配体亲和常数对支撑磷脂双层膜形貌的依赖关系，在此基础上，从细胞膜的弯曲能与构象熵以及粘附蛋白平动熵等角度，阐明了支撑磷脂双层膜形貌对受体-配体反应动力学影响的调控机制。.本项目的研究成果深化了人们对蛋白质分布变化的生理功能的认识，为组织工程和再生医学等领域提供了新的研究视角，同时也为旨在调控细胞粘附的技术开发提供了参考与指导。