随机环境下的药动学-药效学建模及其在白藜芦醇抗肿瘤多靶点效应中的研究

基于随机环境构建PK-PD模型，提出分式过程为驱动过程的SDE为建模新工具。利用数据携带的信息揭示研究对象的自相似特征，实现模拟及预测功能。进行ODE、SDE、样条增强及分形诸方法的整合比较研究。进行种属内推和种属间外推的探索性研究。利用广义Kalman滤波、非参数、半参数、核密度估计、Bootstrap、蒙特卡罗随机模拟及贝叶斯等方法实现对模型的参数估计、检验。应用所建模型进行白藜芦醇药动学与药效学结合模型研究。采用液质联用方法测定白藜芦醇经不同途径、不同剂量给予正常或模型动物后的血浆及组织中浓度，通过移植性肝肿瘤及致癌物诱导的动物模型，以抑制肿瘤生长为基础效应指标，引入反映其药效机制的若干"biomarker"，结合基因组学技术研究白藜芦醇的抗肿瘤多靶点效应，建立其PK-PD模型。这种建模原理与方法将为具复杂药动/药效机制的中药及其他药物的PK-PD结合模型研究提供借鉴。

本研究基于随机环境构建PK-PD模型，提出分式过程为驱动过程的SDE为建模新工具。利用数据携带的信息揭示研究对象的自相似特征，实现模拟及预测功能。进行ODE、SDE及样条增强的整合比较研究，并利用广义Kalman滤波、非参数、蒙特卡罗随机模拟及贝叶斯等方法实现对模型的参数估计、检验。应用所建模型进行Res药动学与药效学结合模型研究。建立快速灵敏的液质联用方法测定Res及其代谢物经不同途径、不同剂量给予正常或模型动物后的血浆及组织中浓度，鉴定了Res的10种代谢产物，探讨了Res在正常及荷瘤鼠体内的药代动力学特征, 建立了基于SDEs算法的Res 药代动力学模型。通过小鼠黑色素瘤移植模型，以抑制肿瘤生长为基础效应指标，结合Res抗炎、抑制黑色素生成、抗血管形成、抗侵袭、DNA去甲基化的效应，引入反映其药效机制的若干效应指标，如COX-2、Tyr、VEGF、MMP-2、RUNX3等，观察这些药效指标的动态变化，建立PD模型定量描述这些指标分别与效应室浓度之间的动态关系以及指标之间的相关性。本研究所建立的基于机制的Res抗肿瘤多靶点效应PK-PD模型可较好地定量描述Res的药物处置和代谢物转化过程以及复杂的药效机制。研究中运用到的建模原理与方法将为具复杂药动/药效机制的中药及其他药物的PK-PD结合模型研究提供借鉴。