藤黄属植物抗肿瘤活性成分及其作用机理研究

藤黄属植物富含结构新颖的xanthone和polycyclic polyprenylated acylphoroglucinols（PPAPs)类化合物，这类成分具广泛的生物活性，在抗癌活性方面尤为显著，其中藤黄酸已进入临床研究。该属植物在中国分布21种,我们已从该属11种植物中鉴定了80多个新的具有抗肿瘤细胞活性的xanthone和PPAPs类化合物，并初步发现这两类化合物的抗肿瘤作用机理不同，而且部分化合物对肿瘤细胞的选择性优于藤黄酸。同时PPAPs类化合物还具有与抗癌药的协同作用。本研究计划利用现代分离方法以及我们前期研究中建立的化学成分UPLC-DAD-QTOF/MS/MS快速鉴别技术，在活性筛选指导下，对三种具研究价值的藤黄属植物进行深入的化学成分研究，以获得结构多样新颖的活性化合物，并对其进行针对性的抗肿瘤活性和机制研究，为揭示它们的抗肿瘤药效物质基础提供科学依据。

藤黄属植物在中国分布有20 种，富含结构新颖的Xanthone 和PPAPs类化合物，这类成分在抗癌活性方面尤为显著。从藤黄中分离鉴定的藤黄酸已被证明具有多种抗肿瘤作用，但该化合物对肝脏、肾脏和造血系统均有明显的毒副作用。受到藤黄酸类成分研究的启发，我们期望从其他藤黄属植物中寻找与藤黄酸结构类似、活性更好、毒性更低的抗肿瘤新药先导化合物。.依托本项目，我们首先建立体外抗肿瘤活性筛选平台，对14种中国产藤黄属植物不同部位的不同提取物进行系统筛选，证实4种藤黄属植物的提取物具有体外抗肿瘤细胞增殖活性。为了更加快速的获得其中的活性成分，我们采用源内裂解组合TAP技术获得化合物的MS4图谱，建立了一种PPAPs类成分质谱裂解规律研究的新技术。基于前述研究成果，我们对三种藤黄属植物（山木瓜，怒江藤黄，金丝李）开展活性成分分离及鉴定研究，新分离鉴定出67个化合物，其中17个为新化合物。进而我们选取来源于8种藤黄属植物的64个化合物，在36个肿瘤细胞株上筛选其抗肿瘤增殖活性，发现20多个化合物具有不同程度的抗肿瘤活性，进一步发现两个化合物可能开发为Jak2 和Jak3 激酶抑制剂。针对其中5个活性成分，开展体内药效及作用机制研究。结果表明，山木瓜中分离得到的griffipavixanthone在体内外能够抑制食管癌的转移、侵袭和增殖； cambogin能够特异性地抑制人乳腺癌细胞MCF-7 的生长、细胞克隆形成率、诱导乳腺癌细胞凋亡、抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭；guttiferone F可以在无血清的情况下通过线粒体相关通路诱导前列腺癌细胞凋亡和抑制雄激素受体表达；从山木瓜和岭南山竹子中得到的1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone对人肝癌细胞HCC细胞具有潜在的凋亡诱导活性，在一定程度上是由于上调了14-3-3σ和P16蛋白；而存在于金丝李，云树及云南藤黄中的化合物Guttiferone K能够选择性抑制人直肠癌细胞HT-29的增殖，还可以增强临床药物5-fluorouracil 的体内抗肿瘤活性。.上述研究结果丰富和充实了藤黄属植物抗肿瘤活性物质基础，提供了多种抗肿瘤新药先导化合物，为进一步开发中国产藤黄属植物提供了理论依据和基础；相关成果以通讯作者发表直接相关的10篇SCI文章，总影响因子合计35；并获得3项中国专利授权。